一种胆固醇衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种胆固醇衍生物及其制备方法和应用，结构如式I所示，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明专利技术的化合物，能有效拮抗FXR受体。能有效拮抗FXR受体。能有效拮抗FXR受体。

【技术实现步骤摘要】
一种胆固醇衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体而言，涉及一种三环类FXR受体拮抗剂，其制备方法以及该类FXR拮抗剂在FXR拮抗活性方面的用途。

技术介绍

[0002]胆汁酸除了促进维生素和脂质吸收等生理功能外，还能作为信号分子参与到全身的代谢调控中。胆汁酸作为信号分子可以结合膜受体和核受体两类，而核受体中法尼酯衍生物受体X(FXR)是专一性被胆汁酸识别的受体。FXR受体在维持胆汁酸稳态方面起着非常重要的作用。一方面，肝脏中FXR受体被激活后，可以诱导小异源二聚体伴侣(SHP)的表达，抑制胆汁酸合成途径中的限速酶CYP7A1和CYP8B1的表达，从而降低胆汁酸的合成。而在肠道上皮细胞中，FXR受体的激活可以诱导成纤维细胞生长因子19(FGF19,在鼠中为FGF15)的表达，FGF19/15结合肝脏中的FGFR4受体，抑制CYP7A1的表达而降低胆汁酸的合成。除此之外，FXR受体还与糖脂代谢密切相关，另外，研究表明FXR受体与胆汁淤积、代谢紊乱等多种疾病密切相关。
[0003]目前，多项研究表明FXR拮抗剂可以改善小鼠的代谢。例如，研究人员发现二甲双胍可以改变人肠道菌群的组成，降低胆盐水解酶的活性，从而使得有FXR拮抗活性的结合型胆汁酸GUDCA和TUDCA的含量升高，进而抑制肠道FXR的表达，改善代谢包括高血糖。小鼠经过抗氧化剂Tempol处理后，也会引起肠道内菌群的改变，降低胆盐水解酶的活性，肠道内结合型胆汁酸T
‑
β
‑
MCA增加，从而抑制FXR信号转导。肠道FXR信号的抑制引起线粒体功能的改善和神经酰胺合成的抑制，导致血清神经酰胺水平降低。减少的循环神经酰胺会下调肝脏SREBP1C和CIDEA的表达，从而降低肝脏脂肪变性。天然FXR拮抗剂isoDCA可以通过拮抗树突状细胞中的FXR受体来减弱其免疫刺激，增加Foxp3的诱导作用，增加了肠道CD4+调节性T细胞的数量，进而影响肠道健康。因此，FXR拮抗剂为一些代谢性疾病的治疗提供了新的思路。
[0004]目前报道的FXR拮抗剂可以分为天然产物类和小分子类。天然产物类FXR拮抗剂最多的是一些结合型的胆汁酸，包括T
‑
β
‑
MCA，Gly
‑
MAC，GUDCA，TUDCA等。天然产物没药甾酮(Guggulaterone,GS)是首个被报道的FXR受体拮抗剂，但是作为一种胆汁酸激活受体的拮抗剂，没药甾酮对于FXR并没有选择性。在拮抗试验中，GS能够降低CDCA的FXR激动活性，IC50为25μM。对其他核受体的IC50值在0.32
‑
62μM之间。FLG249是首个被报道的作用于小鼠回肠FXR下游的非甾体小分子类FXR受体拮抗剂。口服FLG249能够下调小鼠回肠中的FXR靶基因Fgf15，Asbt和Shp的mRNA水平，并且组织分布研究表明FLG主要集中在回肠中。
[0005][0006]目前存在的FXR拮抗剂天然来源有限，且合成难度较大，针对此类化合物的结构改造较少，尚需研发。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种用作法尼酯衍生物X受体(FXR)拮抗剂的化合物。
[0008]本专利技术的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
[0009][0010]式中，
[0011]R1选自：氢、羟基、卤素、C1
‑
C6烷氧基、3至10元环烷氧基、＝O、＝N
‑
OH、Rd
‑
C(＝O)
‑
O
‑
；其中Rd为取代或未取代的以下基团：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、C6
‑
C10芳基、5
‑
7元杂芳基、RaNH
‑
或RaO
‑
；其中，各Ra独立选自：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、C6
‑
C10芳基、5
‑
7元杂芳
基；
[0012]R2为氢、羟基、卤素或C1
‑
C6烷基；R3选自：氢、羟基、卤素、C1
‑
C6烷氧基、3至10元环烷氧基、Re
‑
C(＝O)
‑
O
‑
或Re
‑
OC(＝O)
‑
；其中各Re独立地为氢或取代或未取代的以下基团：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、C6
‑
C10芳基、5
‑
7元杂芳基、RbNH
‑
或RbO
‑
；其中，各Rb独立选自：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、C6
‑
C10芳基、5
‑
7元杂芳基；
[0013]或者R2与R3与连接的碳形成C＝O或C＝N
‑
OH；
[0014]R4选自：氢、羟基、羟甲基、甲酰基、
‑
(C2
‑
C6亚烯基)C(＝O)
‑
Rf
‑
Rg、
‑
(C1
‑
C6亚烷基)C(＝O)
‑
Rf
‑
Rg，其中，X为
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NHSO2‑
；Rc为氢、未取代或取代的C1
‑
C6烷基、未取代或取代的C6
‑
C10芳基；Rf为O、S或NH；Rg为氢、取代或未取代的C1
‑
C6烷基；
[0015]各*独立地表示R构型、S构型或消旋；
[0016]所述取代是指被基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、羧基(
‑
COOH)、磺酸基(
‑
SO2OH)。
[0017]在另一优选例中，R1为羟基或Rd
‑
C(＝O)
‑
O
‑
；其中Rd为取代或未取代的以下基团：C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8环烷基、C6
‑
C10芳基、5
‑
7元杂芳基、RaNH
‑
或RaO
‑
；其中，各Ra独立选自为C1
‑
C6烷基；
[0018]所述取代是指被基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1
‑
C6烷、C1
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，式中，R1选自：氢、羟基、卤素、C1
‑
C6烷氧基、3至10元环烷氧基、＝O、＝N
‑
OH、Rd
‑
C(＝O)
‑
O
‑
；其中Rd为取代或未取代的以下基团：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、C6
‑
C10芳基、5
‑
7元杂芳基、RaNH
‑
或RaO
‑
；其中，各Ra独立选自：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、C6
‑
C10芳基、5
‑
7元杂芳基；R2为氢、羟基、卤素或C1
‑
C6烷基；R3选自：氢、羟基、卤素、C1
‑
C6烷氧基、3至10元环烷氧基、Re
‑
C(＝O)
‑
O
‑
或Re
‑
OC(＝O)
‑
；其中各Re独立地为氢或取代或未取代的以下基团：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、C6
‑
C10芳基、5
‑
7元杂芳基、RbNH
‑
或RbO
‑
；其中，各Rb独立选自：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、C6
‑
C10芳基、5
‑
7元杂芳基；或者R2与R3与连接的碳形成C＝O或C＝N
‑
OH；R4选自：氢、羟基、羟甲基、甲酰基、
‑
(C2
‑
C6亚烯基)C(＝O)
‑
Rf
‑
Rg、
‑
(C1
‑
C6亚烷基)C(＝O)
‑
Rf
‑
Rg，其中，X为
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NHSO2‑
；Rc为氢、未取代或取代的C1
‑
C6烷基、未取代或取代的C6
‑
C10芳基；Rf为O、S或NH；Rg为氢、取代或未取代的C1
‑
C6烷基；各*独立地表示R构型、S构型或消旋；所述取代是指被基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、羧基(
‑
COOH)、磺酸基(
‑
SO2OH)。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为羟基或Rd
‑
C(＝O)
‑
O
‑
；其中Rd为取代或未取代的以下基团：C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8环烷基、C6
‑
C10芳基、5
‑
7元杂芳基、RaNH
‑
或RaO
‑
；其中，各Ra独立选自为C1
‑
C6烷基；所述取代是指被基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1
‑
C6烷、C1
‑
C6烷氧基。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为氢；R3为羟基、卤素、C1
‑
C4烷氧基、3至8元环烷氧基、Re
‑
C(＝O)
‑
O
‑
或Re
‑
OC(＝O)
‑
；其中各Re独立地为氢或取代或未取代的以下基团：C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8环烷基、C6
‑
C10芳基、5
‑
7元杂芳基、RbNH
‑
或RbO
‑
；其中，各Rb独立选...

【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，谢岑，周珈旭，李翠娜，张晨露，刘雅萌，焦廷颖，王一斌，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：