一种用于诊断和/或监测大动脉炎缺血事件的生物标志物及其应用和装置制造方法及图纸

本发明专利技术属于诊断生物学标志物技术领域，具体涉及一种用于诊断和/或监测大动脉炎缺血事件的生物标志物及其制备用于诊断和/或监测大动脉炎缺血事件的装置中的应用、包括该生物标志物的大动脉炎诊断和/或监测用装置。本发明专利技术公开一种用于诊断和/或监测大动脉炎缺血事件的生物标志物，包括CD19+B细胞数、FABP3水平、瘦素水平以及C4水平和IgA水平中的至少三种。与传统血管影像学评估相比，血清标志物检测更加便捷、对患者损伤小、无辐射，不仅可以动态监测患者血管损伤程度、潜在器官缺血病变，还可以精细掌握患者机体内可能的生物学过程。多种指标联合可提高对疾病评估的准确度，避免单一指标判断假阳性或假阴性的风险。指标判断假阳性或假阴性的风险。指标判断假阳性或假阴性的风险。

【技术实现步骤摘要】
一种用于诊断和/或监测大动脉炎缺血事件的生物标志物及其应用和装置


[0001]本专利技术属于诊断生物学标志物
，具体涉及一种用于诊断和/或监测大动脉炎缺血事件的生物标志物及其制备用于诊断和/或监测大动脉炎缺血事件的装置中的应用、包括该生物标志物的大动脉炎诊断和/或监测用装置，尤其涉及一种该生物标志物在制备用于诊断和/或监测大动脉炎重度狭窄相关缺血不良事件的装置中的应用。

技术介绍

[0002]大动脉炎是一种慢性非特异性、炎症性大血管病，主要累及主动脉及其一级分支，包括头臂干、颈总动脉、锁骨下动脉、肾动脉等。受累动脉表现为管壁增厚、管腔狭窄、闭塞，导致患者重要脏器缺血受损，甚至功能衰竭，严重患者生命健康。
[0003]大动脉炎缺血不良事件是指由于受累血管重度狭窄、闭塞引起的相应组织器官缺血相关的事件，如脑缺血、视力下降、肾萎缩、肾梗死、肾性高血压、肺梗死、心肌梗死等。在临床实践中，对大动脉炎受累血管病变的检查主要依靠影像学检查包括血管超声、CT、磁共振等，缺乏更为便捷的血清学指标，难以对血管病变进行精确、动态的评估。当患者受累血管狭窄>50％以上，相关脏器即面临缺血损伤的风险。但由于机体组织器官具有一定的代偿功能，轻度的器官损伤常不伴有临床察觉的表现及实验室异常，导致患者诊治的延误。因此，寻找大动脉炎血管狭窄相关器官缺血的标志物尤为重要。
[0004]大动脉炎生物学标志物的探索一直是临床医生关注的重点。目前报道的标志物多与机体系统炎症相关，比如血沉、C
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反应蛋白、淀粉样蛋白A、白介素
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6等。患者经糖皮质激素与免疫抑制剂后，系统炎症得以控制，这些炎症指标也逐渐降至正常。但是，通过对大动脉炎患者的长期随访发现，约50％的患者经治疗后即使炎症得以控制，其血管壁增厚仍持续进展，导致相应组织器官缺血风险增加，严重影响患者远期预后。因此，血管持续损伤的特异性标志物亟待探索。
[0005]大动脉炎受累血管病变以外膜为主，其发病机制极为复杂。在大动脉炎发病过程中，多种免疫细胞、组织细胞共同参与血管病变，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等。免疫细胞活化后可分泌多种促炎因子和趋化因子，如IFN
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γ、IL
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17、CCL2、IL
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16、YKL
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40、PTX3等。巨噬细胞和组织细胞活化后可分泌多种基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)如MMP2、MMP3、MMP9等，参与血管结构损伤。在这些因子中，部分与系统炎症相关，经免疫抑制治疗后明显受到抑制，但哪些因子参与血管持续损伤，并可预测器官缺血风险并不清楚。

技术实现思路

[0006]鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种用于诊断和/或监测大动脉炎缺血事件的生物标志物及其制备用于诊断和/或监测大动脉炎缺血事件的装置中的应用、包括该生物标志物的大动脉炎诊断和/或监测用装置，联合多种因子预测大动脉炎血管重度狭窄相关缺
血不良事件。
[0007]为实现上述目的，本专利技术所采取的解决方案如下：
[0008]第一个方面，本专利技术提供一种用于诊断和/或监测大动脉炎的生物标志物，包括CD19+B细胞数、FABP3水平、瘦素水平以及C4水平和IgA水平中的至少三种。
[0009]优选地，所述生物标志物利用人体血清、血浆或血液作为生物样品。
[0010]第二个方面，本专利技术还提供一种包括如上所述的生物标志物的大动脉炎诊断和/或监测用装置。
[0011]优选地，所述装置包括诊断芯片和/或诊断试剂盒。
[0012]第三方面，本专利技术还提供如上所述的生物标志物在制备用于诊断和/或监测大动脉炎缺血事件的装置中的应用，检测人体血清、血浆或血液中的包括CD19+B细胞数、FABP3水平、瘦素水平以及C4水平和IgA水平中的至少三种。
[0013]优选地，其是在制备用于诊断和/或监测大动脉炎缺血不良事件的装置中的应用。
[0014]优选地，检测人体血清、血浆或血液中：
[0015]CD19+B细胞数大于或等于300个/ul，
[0016]和/或FABP3水平大于80pg/ml，
[0017]和/或瘦素水平大于29ng/ml，
[0018]和/或C4水平不大于0.24g/L，
[0019]和/或IgA水平不大于2.20g/L。
[0020]优选地，检测人体血清、血浆或血液中的下述(a)、(b)、(c)、(d)中的至少三项：
[0021](a).CD19+B细胞数大于或等于300个/ul，
[0022](b).FABP3水平大于80pg/ml，
[0023](c).瘦素水平大于29ng/ml，
[0024](d).C4水平不大于0.24g/L，
[0025](e).IgA水平不大于2.20g/L，
[0026]提示大动脉炎血管重度狭窄相关缺血不良事件的风险显著增加。
[0027]大动脉炎发病机制及其复杂，在发病不同阶段系统炎症、血管炎症、血管损伤重塑、器官缺血等不同过程交织存在。在此过程中，不同细胞因子呈动态变化的过程。在系统炎症阶段，多种炎症因子上升如免疫球蛋白、补体等，但经治疗后，这些因子可较快得到控制，呈现下降趋势。但是对于引起血管持续损伤的因子常不受现有治疗方案的控制，即使系统炎症缓解后仍然存在，最终导致器官缺血。因此，联合多种因子可能更精确的预测大动脉炎血管重度狭窄及缺血不良事件的发生风险。
[0028]根据本专利技术，专利技术人研究发现，B淋巴细胞可能是参与大动脉炎发病的重要细胞。B细胞活化后分化为浆细胞，是IgG、IgA、IgM等免疫球蛋白的主要来源。此外，还研究发现，血管周围脂肪组织在大动脉炎血管病变中也具有重要作用，其分泌的脂肪因子如瘦素可能通过调控外膜成纤维细胞功能促进动脉外膜损伤。因此本专利技术公开了联合CD19+B细胞数、FABP3、瘦素、C4、IgA预测大动脉炎缺血不良事件的价值及临床应用。
[0029]B淋巴细胞是一种参与适应性免疫反应的免疫细胞，其标志物为CD19。在临床实践中可通过流式细胞术检测CD19+细胞监测B细胞的数量及比例。目前已有研究发现大动脉炎患者CD19+B细胞比例显著高于健康对照，且血管病变局部也存在CD19+B细胞浸润。有研究
报道B细胞活化分子BAFF与APRIL在大动脉炎患者显著高于健康对照。此外，目前研究已发现，大动脉炎患者IgG水平与疾病活动度呈正相关，病变血管局部也存在浆细胞浸润及IgG表达。因此，CD19+B细胞可能与大动脉炎血管病变密切相关。
[0030]FABP3是一种细胞内脂质结合蛋白，其功能涉及生物体的多种生命过程，包括脂肪酸摄取、转运及代谢调控等。大动脉炎血管病变以外膜为主，外膜成纤维细胞是动脉外膜的主要细胞，其功能异常是引起大动脉炎血管病变的重要原因。我们前期研究发现大动脉炎病变血管外本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于诊断和/或监测大动脉炎缺血事件的生物标志物，其特征在于，包括CD19+B细胞数、FABP3水平、瘦素水平以及C4水平和IgA水平中的至少三种。2.根据权利要求1所述的用于诊断和/或监测大动脉炎的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物利用人体血清、血浆或血液作为生物样品。3.一种包括权利要求1或2所述的生物标志物的大动脉炎诊断和/或监测用装置。4.根据权利要求3所述的装置，其特征在于，所述装置包括诊断芯片和/或诊断试剂盒。5.一种如权利要求1或2所述的生物标志物在制备用于诊断和/或监测大动脉炎缺血事件的装置中的应用，其特征在于，检测人体血清、血浆或血液中的包括CD19+B细胞数、FABP3水平、瘦素水平以及C4水平和IgA水平中的至少三种。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，其是在制备用于诊断和/或监测大动脉炎血...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜林娣，孔秀芳，王菁华，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：