一种厄洛替尼的连续制备方法技术

本发明专利技术提供了一种厄洛替尼的连续制备方法，具体地包括步骤：S1:将所述进料液A加入第一固定床微反应器中，进行醚化反应，得到醚化产物；S2:将所述进料液B和进料液C加入第二微反应器中，进行硝化反应，得到硝化产物；S3:将所述进料液D和氢气加入第三固定床微反应器中，进行还原反应，得到还原产物；S4:将所述还原产物和N,N

【技术实现步骤摘要】
一种厄洛替尼的连续制备方法


[0001]本专利技术属于流动化学领域，具体地涉及一种厄洛替尼的连续制备方法。

技术介绍

[0002]厄洛替尼(Erlotinib)是由瑞士罗氏公司开发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂类药物，2004年11月被美国FDA批准上市，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。作为一种小分子靶向抗肿瘤药物，厄洛替尼由于良好的治疗效果和耐受性而赢得了广大的市场需求。为进一步降低癌症患者用药成本，对厄洛替尼原料药合成工艺进行持续优化、降低其生产成本具有重要意义。
[0003][0004]目前厄洛替尼的大部分合成路线都涉及硝化、还原和环化反应。硝化反应是反应速度较快且高度放热的反应，在工业上大规模生产时，会产生以下问题：(1)安全问题，反应进行时会强烈放热，且硝基化合物在高温下可能具有爆炸的风险，具有较大的安全隐患；(2)硝化过程会产生大量的废酸，对环境造成污染；(3)芳烃的硝化反应位点多，可能会产生多硝化的副产物，反应选择性降低。对于还原加氢反应，传统的间歇加氢方法存在以下缺点，(1)还原过程涉及到三相反应，传质过程缓慢，导致反应时间长；(2)H2是一种高度易燃气体，在工业生产中，还原过程中需要频繁更换气体及催化剂，会增加人工成本和安全隐患；(3)不同批次之间由于混合和传质能力不同而造成较大的差异。
[0005]目前尚未报道厄洛替尼的连续制备方法，而传统间歇工艺模式存在难以克服的缺陷，如安全风险大、反应时间长、产率低、工艺重复性差、操作繁琐、工艺流程长、处理操作复杂、环境污染大、生产成本高、效率低等。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种绿色、安全、高效的厄洛替尼的连续制备方法。本专利技术将处理过程连续化操作，能节约大量的有机溶剂和人力成本。微反应器比表面积较大、持液量小，能够极大地提高其传质及传热效率，使得生产过程中危险性降低，具有本质安全特性。其次，在微反应器中进行硝化反应，其混合性能远优于间歇反应釜，可减少酸性试剂的使用，降低“三废”排放。最后，基于微反应器的高效混合、精准控制等优势，可有效减少反应中副产物的生成，提高产品质量，实现了高纯度的厄洛替尼的绿色、安全、高效的连续制备。
[0007]本专利技术第一方面提供一种厄洛替尼的连续制备方法，其包括：
[0008]S1:将3,4
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二羟基苯甲腈和2
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溴乙基甲基醚溶于第一有机溶剂得到进料液A，将所述进料液A加入第一固定床微反应器中，进行醚化反应，得到醚化产物；
[0009]S2:将所述醚化产物溶于第二有机溶剂得到进料液B，将所述进料液B和含有硝酸的进料液C加入第二微反应器中，进行硝化反应，得到硝化产物；
[0010]S3:将所述硝化产物溶于第三有机溶剂得到进料液D，将所述进料液D和氢气加入第三固定床微反应器中，进行还原反应，得到还原产物；
[0011]S4:将所述还原产物和N,N
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二甲基甲酰胺二甲基缩醛分别溶于第四有机溶剂得到进料液F和进料液G，将所述进料液F和进料液G加入第四微反应器中，进行加成反应，得到加成产物；
[0012]S5:将所述加成产物和3
‑
乙炔基苯胺分别溶于第五有机溶剂得到进料液H和进料液I，将所述进料液H和进料液I加入第五微反应器中，进行环化反应，得到厄洛替尼粗品。
[0013]本专利技术第二方面提供一种连续合成装置，所述连续合成装置包括依次流体连通的第一固定床微反应器、第二微反应器、第三固定床微反应器、第四微反应器和第四微反应器，与第一固定床微反应器流体连通的第一注射泵，与第二微反应器流体连通的第二注射泵，与第三固定床微反应器流体连通的第三平流泵，与第四微反应器流体连通的第四注射泵，与第五微反应器流体连通的第五注射泵，连接各反应器和泵之间的管线，以及操作所述装置实施本文任一实施方案所述的方法的控制元器件，包括但不限于电路、电脑、显示器等。
附图说明
[0014]图1是本专利技术的反应式示意图。
[0015]图2是本专利技术所用连续合成装置的结构示意图；
[0016]其中，A
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第一注射泵；C
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第二注射泵；E
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第三平流泵；G
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第四注射泵；I
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第五注射泵；B
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第一固定床微反应器；D
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第二微反应器；F
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第三固定床微反应器；H
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第四微反应器；J
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第五微反应器；K
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厄洛替尼粗品。
具体实施方式
[0017]应理解，在本专利技术范围中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成优选的技术方案。
[0018]连续制备方法
[0019][0020]本专利技术提供了一种厄洛替尼的连续制备方法，该方法的反应步骤如上式或图1所示，包括依次对原料化合物1连续醚化(S1)、连续硝化(S2)、连续还原(S3)、连续加成(S4)和连续环化(S5)，得到厄洛替尼粗品K。
[0021]本专利技术方法包括以下步骤：
[0022]S1:将3,4
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二羟基苯甲腈和2
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溴乙基甲基醚溶于第一有机溶剂得到进料液A，将所
述进料液A加入第一固定床微反应器中，进行醚化反应，得到醚化产物；
[0023]S2:将所述醚化产物溶于第二有机溶剂得到进料液B，将所述进料液B和硝酸加入第二微反应器中，进行硝化反应，得到硝化产物；
[0024]S3:将所述硝化产物溶于第三有机溶剂得到进料液D，将所述进料液D和氢气加入第三固定床微反应器中，进行还原反应，得到还原产物；
[0025]S4:将所述还原产物和N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛分别溶于第四有机溶剂得到进料液F和进料液G，将所述进料液F和进料液G加入第四微反应器中，进行加成反应，得到加成产物；
[0026]S5:将所述加成产物和3
‑
乙炔基苯胺分别溶于第五有机溶剂得到进料液H和进料液I，将所述进料液H和进料液I加入第五微反应器中，进行环化反应，得到厄洛替尼粗品。
[0027]S1中，进料液A在第一固定床微反应器B中发生醚化反应，得到含有醚化产物(化合物2)的反应液B。所述第一有机溶剂为常用有机溶剂，只要对反应无不利反应即可。示例性的第一有机溶剂可选自下组：N,N
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二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、1,4
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二氧六环，或其组合；较佳地，为N,N
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二甲基甲酰胺。在所述进料液A中，3,4
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二羟基苯甲腈的浓度可为0.1
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2.0mol/L；较佳地，为0.2
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1.0mol/L。在所述进料液A中，3,4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种厄洛替尼的连续制备方法，其特征在于，包括步骤：S1:将3,4
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二羟基苯甲腈和2
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溴乙基甲基醚溶于第一有机溶剂得到进料液A，将所述进料液A加入第一固定床微反应器中，进行醚化反应，得到醚化产物；S2:将所述醚化产物溶于第二有机溶剂得到进料液B，将所述进料液B和含有硝酸的进料液C加入第二微反应器中，进行硝化反应，得到硝化产物；S3:将所述硝化产物溶于第三有机溶剂得到进料液D，将所述进料液D和氢气加入第三固定床微反应器中，进行还原反应，得到还原产物；S4:将所述还原产物和N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛分别溶于第四有机溶剂得到进料液F和进料液G，将所述进料液F和进料液G加入第四微反应器中，进行加成反应，得到加成产物；S5:将所述加成产物和3
‑
乙炔基苯胺分别溶于第五有机溶剂得到进料液H和进料液I，将所述进料液H和进料液I加入第五微反应器中，进行环化反应，得到厄洛替尼粗品。2.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，S1中，所述第一有机溶剂选自下组：N,N
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二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、1,4
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二氧六环，或其组合；较佳地，为N,N
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二甲基甲酰胺；和/或，所述进料液A中，3,4
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二羟基苯甲腈的浓度为0.1
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2.0mol/L；较佳地，为0.2
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1.0mol/L；和/或，所述进料液A中，3,4
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二羟基苯甲腈和2
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溴乙基甲基醚的摩尔比为1:1
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1:10；较佳地，为1:2
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1:5；和/或，所述进料液A的流速为0.1
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0.5mL/min；较佳地，为0.2
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0.4mL/min；和/或，反应温度为30
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150℃；较佳地，为120
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150℃；和/或，停留时间为1
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20min；较佳地，为5
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20min。3.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，S1中：所述第一固定床微反应器包括填料，所述填料选自下组：二氧化硅、三氧化二铝、分子筛、蒙脱土、沸石，或其组合；优选地，所述第一固定床微反应器还包括碱，所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠，或其组合；较佳地，所述填料为二氧化硅，所述碱为碳酸钾；和/或所述进料液A由第一注射泵泵入所述第一固定床微反应器中。4.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，S2中，所述第二有机溶剂选自下组：N,N
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二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、1,4
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二氧六环，或其组合；较佳地，为二氯甲烷；和/或，所述进料液B中所述醚化产物的浓度为0.3
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2.0mol/L；较佳地，为1.0
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1.6mol/L；和/或，所述醚化产物与硝酸的摩尔比为1:0.5
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1:2.5；较佳地，为1:1
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1:2.0；和/或，所述进料液C为质量分数为60
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70％的硝酸；优选地，所述进料液C中还包括硫酸；优选地，所述硫酸为质量分数为98％的硫酸；和/或，所述进料液B泵入所述第二微反应器的流速为0.3
‑
9.0mL/min；和/或，所述进料液C泵入所述第二微反应器的流速为0.3
‑
5.0mL/min；和/或，反应温度为0
‑
80℃；较佳地，为25
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60℃；
和/或，停留时间为5
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200s；较佳地，为5
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60s。5.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，S2中：所述第二微反应器为玻璃芯片微反应器；和/或所述第二微反应器的持液体积为0.8
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1.5mL；和/或所述进料液B和所述进料液C由第二注射泵泵入第二微反应器中。6.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，S3中，所述第三有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙酸，或其组合；较佳地，为二氯甲烷；和/或，所述进料液D中所述硝化产物的浓度为0.01
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1mol/L；较佳地，为0.08
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0.15mol/L；和/或，所述进料液D泵入所述第三固定床微反应器的流速为0.1
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2.0mL/min，较佳地，为1.0
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1.2mL/min；和/或，氢气泵入所述第三固定床微反应器的流速为20
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40mL/min；和/或，反应温度为20
‑
100℃；较佳地，为40
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60℃；和/或，反应压力为0.8
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4.0MPa；较佳地，为1.0
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2.0MPa。7.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，S3中：所述进料液D由第三平流泵泵入第三固定床微反应器中；较佳地，第三固定床微反应器的持液体积为2.5
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3.5mL；和/或所述第三固定床微反应器为固定床自动加氢反应器；和/或所述第三固定床微反应器中填充Pd/C催化剂。8.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，S4中，所述第四有机溶剂选自下组：乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、氯仿、甲苯、乙酸、二氯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱维平，钱旭红，金晖，蔡琴，徐玉芳，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：