FXR激动剂的固态分散体调配物制造技术

本文提供药物组合物，其包含6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】FXR激动剂的固态分散体调配物
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求于2020年9月11日提交的国际申请案第PCT/CN2020/114782号的优先权和权益，其公开内容出于所有目的特此以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本文提供6
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环丙基
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(2,6
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二氯苯基)异噁唑
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基)甲氧基)哌啶
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基)
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甲基
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1H
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吲哚
‑3‑
甲酸的固态分散体、其药物组合物、其制备方法和其使用方法。

技术介绍

[0004]充当类法尼醇X受体(FXR)激动剂的治疗剂有可能补救或改善需要治疗肝脏病症的患者的生活，所述肝脏病症如肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱导的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。美国专利第8,153,624号，其内容以全文引用的方式并入本文中，公开了6
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环丙基
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(2,6
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二氯苯基)异噁唑
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基)甲氧基)哌啶
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基)
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甲基
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1H/>‑
吲哚
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甲酸(本文中指定为化合物I)，其具有以下所示的结构。
[0005][0006]化合物I为一种开发为用于治疗肝脏病症的强效FXR激动剂。然而，化合物I为具有低水溶性的BCS II类化合物。因此，仍需要具有改进的药代动力学特性的化合物I调配物。

技术实现思路

[0007]在一个方面，本文提供包含化合物I的固态分散体。
[0008]在另一方面，本文提供制备包含化合物I的固态分散体的方法。
[0009]在另一方面，本文提供使用包含化合物I的固态分散体治疗需要治疗肝脏病症的个体的方法。
附图说明
[0010]图1展示在犬中经口施用化合物I胶囊和固态分散体片剂之后的化合物I的AUC0‑
最后
(平均值
±
标准差，n＝8)。特别喂养：在测试物给药之前30分钟用标准犬食物喂养犬；禁食：将犬禁食隔夜，且食物在给药后约4小时返回；五肽胃泌素(pentagastrin)治疗：在给药测试物之前以6mg/kg的五肽胃泌素经肌肉内注射15分钟；法莫替丁(famotidine)治疗：在给
药测试物前以20mg/犬30分钟施用法莫替丁。
具体实施方式
[0011]定义
[0012]除非上下文另外明确规定，否则如本文和所附权利要求书中所使用的单数形式“一/一个(种)(a)”、“一/一个(种)(an)”以及“所述(the)”包括复数形式。
[0013]如本文中所使用，并且除非另外规定，否则术语“约”和“近似”当与组合物或剂型的成分的给药、量或重量百分比结合使用时，意指由所属领域的一般技术人员识别的给药、量或重量百分比，以提供等效于从指定给药、量或重量百分比获得的药理学作用。具体而言，当术语“约”和“近似”与值结合使用时，考虑的变化范围为指定值的
±
15％内、
±
10％内、
±
5％内、
±
4％内、
±
3％内、
±
2％内、
±
1％内或
±
0.5％内。本文中提到“约”一个值或参数包括(且描述)针对所述值或参数本身的实施例。例如，提及“约X”的描述包括对“X”的描述。
[0014]如本文所使用，术语“固态分散体”是指包含至少两种组分的处于固态的组合物，其中一种组分分散在另一或多种组分中。例如，治疗剂可分散于包含聚合物的基质中。
[0015]如本文所使用的，“药学上可接受的(pharmaceutically acceptable)”或“药理学上可接受的(pharmacologically acceptable)”是指非生物学上或其它方面不期望的材料，例如，所述材料可以掺入到施用给患者的药物组合物中，而不会引起任何显著的不期望的生物学效应或以任何有害的方式与含有所述材料的组合物中的任何其它组分相互作用。药学上可接受的载剂或赋形剂优选地符合毒理学和制造测试的所需标准，和/或包括在美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)拟制的惰性成分指南中。
[0016]如本文所使用，术语“赋形剂”是指与之施用活性成分的惰性物质。赋形剂的实例包括(但不限于)助流剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂或媒剂。
[0017]如本文中所用，“治疗(treatment或treating)”为获得包括临床结果的有益或所需结果的方法。出于本公开的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于以下中的一或多种：减少由疾病或病症引起的一或多种症状、降低疾病或病症的程度、稳定疾病或病症(例如预防或延迟疾病或病症的恶化)延迟疾病或病症的出现或复发、延迟或减缓疾病或病症的进展、改善疾病或病症状态、提供疾病或病症的部分或完全缓解、减少治疗疾病或病症所需的一或多种其它药品的剂量、增强用于治疗疾病或病症的另一种药物的效果、延迟疾病或病症的进展、提高生活质量和/或延长患者的生存期。“治疗”还涵盖减少疾病或病症的病理性后果。本公开的方法涵盖这些治疗方面中的任何一或多者。
[0018]如本文中所用，术语“个体”是指动物，包括(但不限于)灵长类动物(例如人类)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“个体”和“患者”在本文中在例如提及哺乳动物个体(例如人类)时可互换地使用。
[0019]如本文中所用，术语“治疗有效量”是指足以治疗指定病症、病况或疾病，如改善、缓和、减轻和/或延缓其一或多种症状的化合物或组合物的量。
[0020]如本文所用，术语“基本上不含”意指组合物含有指定物质或量为小于约25重量％、小于约20重量％、小于约15重量％、小于约10重量％、小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重量％或小于约1重量％的物质。
[0021]固态分散体
[0022]在一个方面，提供一种固态分散体，其包含具有下式的化合物I：
[0023][0024]其中所述化合物为基本上无定形的且分散于聚合物中。
[0025]如本文中所用，术语“基本上无定形的”意指固态分散体中超过约50重量％、超过约60重量％、超过约70重量％、超过约75重量％、超过约80重量％、超过约85重量％、超过约90重量％、超过约95重量％、超过约96重量％、超过约97重量％、超过约98重量％、超过约99重量％或超过约9本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含式(I)化合物的基本上无定形形式2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含介于约1mg与约30mg之间的所述式(I)化合物。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物包含介于约5mg与约25mg之间的所述式(I)化合物。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物包含介于约5mg与约15mg之间的所述式(I)化合物。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物包含约10mg的所述式(I)化合物。6.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物包含约15mg的所述式(I)化合物。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物中超过约85重量％的所述式(I)化合物为无定形的。8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物中超过约95重量％的所述式(I)化合物为无定形的。9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物中超过约99重量％的所述式(I)化合物为无定形的。10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含所述式(I)化合物的结晶形式。11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物分散于聚合物中。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述聚合物为亲水性聚合物。13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述聚合物为乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物。14.根据权利要求11至13中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述聚合物为乙烯基吡咯烷酮或乙烯基己内酰胺的均聚物或共聚物。15.根据权利要求11至14中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述聚合物为乙烯基吡咯烷酮
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乙酸乙烯酯共聚物或乙烯基己内酰胺
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乙酸乙烯酯
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乙二醇共聚物。16.根据权利要求11至15中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述聚合物为乙烯基吡咯烷酮
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乙酸乙烯酯共聚物。17.根据权利要求11至16中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述聚合物为乙烯基己内酰胺
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乙酸乙烯酯
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乙二醇共聚物。
18.根据权利要求11至17中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物与所述聚合物的重量比在约1:1与约1:10之间。19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物与所述聚合物的重量比为约1:3。20.根据权利要求1至19中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含呈固态分散体形式的所述式(I)化合物。21.一种治疗有需要...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宇锦，舒楚天，郭升，M，
申请(专利权)人：拓臻制药公司，
类型：发明
国别省市：