甲状腺激素受体β激动剂化合物制造技术

本文提供了化合物，优选甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂化合物、其组合物和其制备方法，以及激动THRβ的方法和治疗由THRβ介导的病症的方法。症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】甲状腺激素受体
β
激动剂化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年8月23日提交的美国临时申请号62/891,078和2020年1月30日提交的美国临时申请号62/967,943的优先权，其各自的内容通过引用以其整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及化合物，优选甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂化合物、其组合物和其制备方法，以及激活THRβ的方法和治疗由THRβ介导的病症的方法。

技术介绍

[0004]用T3/T4内源性配体或这些内源性配体的早期类似物治疗甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退患者所产生的有益效果已在文献中有所描述(小理查森希尔(Richardson Hill Jr.,S.)等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)1960,39,523
‑
533)。这些早期研究以及类似的后续研究将心脏确定为表现甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退的副作用的主要器官(克莱因(Klein,I.)等人，循环(Circulation),2007,1725
‑
1735)。特别是，心动过速、肥大、心房心律失常和心房颤动是严重的问题。此外，还注意到骨转换增加导致骨矿物质密度降低。心脏和骨骼这两个部位处的负作用与THRα同种型的激动有关，而肝脏中THR激动的有益效果主要与THRβ同种型有关(辛哈(Sinha,R.A.)等人，自然回顾内分泌学(Nat.Rev.Endocrinology)2018,14,259
‑
269)。
[0005]与THRβ有关的疾病或病症包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、代谢综合征、血脂异常、高甘油三酯血症和高胆固醇血症。需要甲状腺激素类似物，例如作为THRβ激动剂的那些，并且优选是避免甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退的不良效果并保持甲状腺激素的有益效果的那些，例如用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者。特别地，需要开发新的甲状腺激素类似物，该类似物是THRβ的选择性激动剂，并且优选是避免与THRα激动有关的不良效果并保持甲状腺激素的有益效果的那些，例如用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、代谢综合征、血脂异常、高甘油三酯血症或高胆固醇血症患者。

技术实现思路

[0006]在一个方面，本文提供了一种式(I)的化合物：
[0007][0008]或其互变异构体，或前述任一种的药学上可接受的盐，其中A、B、Y、Z1、Z2和Z3如本文详述。
[0009]在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含本文提供的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0010]在一个方面，本文提供了一种激动甲状腺激素受体β(THRβ)的方法，其包含使有效量的本文提供的化合物或有效量的本文提供的药物组合物与THRβ接触。
[0011]在一个方面，本文提供了一种治疗患者中由THRβ介导的病症的方法，其包含向患者施用治疗有效量的本文提供的化合物或治疗有效量的本文提供的组合物。在一些实施例中，该病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
具体实施方式
[0012]定义
[0013]如本文中所用，除非另外指示，否则以下定义应适用。此外，如果本文使用的任何术语或符号未在下文列出定义，则应具有其在本领域的普通含义。
[0014]“包含”意指组合物和方法包括所提及的元素，但不排除其它元素。当用于定义组合物和方法时，“基本上由
……
组成”应指排除对组合具有任何实质意义的其它元素。例如，基本上由本文定义的元素组成的组合物不排除对所要求保护的专利技术的基本和新颖特征没有实质性影响的其它元素。“由
……
组成”应指排除超过痕量的例如其它成分和所列举的实质性方法步骤。由这些过渡术语中的每一个限定的实施例落在本专利技术的范围内。
[0015]化合物或组合物的“有效量”或剂量是指基于本文公开内容产生所期望的预期结果的该化合物或组合物的量。有效量可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准制药程序来确定，例如并不限于通过确定LD
50
(对50％群体致命的剂量)和ED
50
(对50％群体治疗有效的剂量)来确定。
[0016]如本文所使用的，术语“赋形剂”是指可以用于药物或药品生产的惰性或非活性物质，如含有本专利技术化合物作为活性成分的片剂。术语赋形剂可以涵盖各种物质，包括但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣剂、压缩/包封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、肠胃外施用溶液、用于咀嚼片的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂等的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣剂包括例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、肠溶包衣等；压缩/包封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“可直接压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水或一水合物；任选与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羧基乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选与阿斯巴甜或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羧基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
[0017]“患者”是指哺乳动物并且包括人类和非人类哺乳动物。患者的实例包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人。在一些实施例中，患者是指人。
[0018]“药学上可接受的”是指安全且无毒的，优选用于体内，更优选用于人类施用。
[0019]“药学上可接受的盐”是指在药学上可接受的盐。本文所述的化合物可以作为药学上可接受的盐施用。
[0020]“盐”是指在酸和碱之间形成的离子化合物。当本文提供的化合物含有酸性官能团时，此类盐包括但不限于碱金属、碱土金属和铵盐。如本文所用，铵盐包括含有质子化氮碱基和烷基化氮碱基的盐。可用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性阳离子包括Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鎓和基于天然存在的氨基酸的铵阳离子。当本文使用的化合物含有碱性官能团时，此类盐包括但不限于有机酸如羧酸和磺酸，以及无机酸如卤化氢、硫酸、磷酸等的盐。可用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性阴离子包括草酸根、马来酸根、乙酸根、丙酸根、琥珀酸根、酒石酸根、氯离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根等。
[0021]化合物或组合物的“治疗有效量”或剂量是指导致患者症状减轻或抑制或存活延长的化合物或组合物的量。结果可能需要多剂量的化合物或组合物。
[0022]“治疗(treating或treatment)”患者中的疾病是指1)防止疾病在易患或尚未表现本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：A是A是是5元杂环基或5至6元杂芳基，其各自任选地含有1
‑
2个选自由N和O组成的群组的附加环杂原子，其中如果需要，所述杂环基或杂芳基的每个杂原子与一个R1基团结合以完成杂原子的化合价，并且其中如果需要，所述杂环基或杂芳基的每个碳原子与一个R2基团结合以完成碳原子的化合价，条件是需要不超过一个R2基团来完成每个碳原子的化合价；Z1、Z2和Z3独立地是N或CH；Y是N或C；每个R1独立地是H、C1‑
C6烷基或C3‑
C6环烷基，其中每个C1‑
C6烷基或C3‑
C6环烷基任选地被1
‑
5个R3基团取代；每个R2独立地是H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C3‑
C6环烷基)、羟基或氧代基，其中每个C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)或
‑
O(C3‑
C6环烷基)基团任选地被1
‑
5个R3基团取代；或者R1和R2一起形成5至6元杂芳基或5至7元杂环基；或者两个R2基团一起形成5至6元杂芳基、5至7元杂环基、C5‑
C7环烷基或C6芳基；每个R3独立地是卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷基
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN或羟基。2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
A是3.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：A是4.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：A是5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：是5至6元杂芳基，其任选地含有1
‑
2个选自由N和O组成的群组的附加环杂原子，其中如果需要，所述杂芳基的每个杂原子与一个R1基团结合以完成杂原子的化合价，并且其中如果需要，所述杂芳基的每个碳原子与一个R2基团结合以完成碳原子的化合价，条件是需要不超过一个R2基团来完成每个碳原子的化合价。6.根据权利要求5所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：Y是C。7.根据权利要求6所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：是8.根据权利要求5所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：Y是N。9.根据权利要求8所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，
其中：是10.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：是5元杂环基，其任选地含有1
‑
2个选自由N和O组成的群组的附加环杂原子，其中如果需要，所述杂环基的每个杂原子与一个R1基团结合以完成杂原子的化合价，并且其中如果需要，所述杂环基的每个碳原子与一个R2基团结合以完成碳原子的化合价，条件是需要不超过一个R2基团来完成每个碳原子的化合价。11.根据权利要求10所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：是12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：Z1是CH。13.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：Z1是N。14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：Z2是CH。15.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：Z2是N。16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：Z3是CH。17.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，或其互变异构体或前述任一者...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：拓臻制药公司，
类型：发明
国别省市：