不含钙调磷酸酶抑制剂的CTLA4-IG+抗IL6/IL6R用于对实体器官移植受体进行长期免疫抑制的用途制造技术

本发明专利技术提供(i)IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】不含钙调磷酸酶抑制剂的CTLA4
‑
IG+抗IL6/IL6R用于对实体器官移植受体进行长期免疫抑制的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年9月4日提交的美国临时申请第62/895,836号的优先权，其内容通过引用整体并入。
专利

[0003]本专利技术涉及实体器官移植受体的免疫抑制和免疫调节。
[0004]背景
[0005]本文中的所有出版物均通过引用并入本文，其程度与每个单独的出版物或专利申请被具体且单独地指示通过引用并入的程度相同。以下描述包括对理解本专利技术可能有用的信息。这并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的专利技术相关，或者任何具体或隐含引用的出版物都是现有技术。
[0006]移植后同种异体抗体的发展以及随后的抗体介导排斥(ABMR)代表了美国同种异体移植失败的主要原因。存在未满足的医疗需求，以提高我们开发新的、有效的免疫抑制方案的能力，使患者能够最大限度地维持挽救生命的器官移植。
[0007]附图简要说明
[0008]在参考图中示出示例性实施方案。旨在将本文公开的实施方案和附图视为说明性而非限制性的。
[0009]图1描述了使用抗IL
‑
6和CTLA4
‑
Ig的移植后免疫抑制方法。HLAi移植后，患者将按照标准方案接受Campath
‑
1H(抗CD52)。患者还将开始使用他克莫司，根据中心方案的水平维持在7
‑
8ng/ml范围内。然而，患者不会接受MMF，而是在移植后第7天开始使用抗IL
‑
6。这将维持到移植后第90天，如果稳定的话，患者将缓慢转换成CTLA4
‑
Ig并逐渐减少他克莫司，如上所示。在第180天，患者将停用他克莫司并维持每月皮下(sq)施用的抗IL
‑
6 25mg+每月静脉内(iv)施用的CTLA4
‑
Ig 5mg/kg。将使用PCR根据中心方案监测患者的CMV、BK、EBV病毒感染。我们还将按照指示测量供体特异性抗体(DSA)、C反应蛋白(CRP)、Treg细胞和dd
‑
cfDNA。将在12M进行程序性活检。评估将包括标准病理学和分子显微镜分析。
[0010]图2显示了DSA的时间进程、它们对同种异体移植组织学的影响以及最终进展为同种异体移植失败，使受体高度HLA致敏。
[0011]图3显示了接受ABOi+HLAi肾移植的高度HLA致敏的女性患者的治疗过程。治疗过程因抗体排斥发作而复杂化，患者被置于慢性抗IL
‑
6R以控制DSA。如图所示，移植后三年，随着活检显示CNI毒性，患者的肌酐继续升高。然后仅用CTLA4
‑
Ig+抗IL
‑
6R治疗患者。正如进一步显示的那样，在这种CTLA4
‑
Ig+抗IL
‑
6R治疗方案2年后该患者的DSA为阴性，并且发现血清肌酸(SCr)水平已经下降。
[0012]图4A显示了57岁(y.o.)男性在接受活体供体移植后14年零3个月的治疗过程。2016年，患者的SCr升高，活检显示ABMR和CNI毒性的证据。然后用IVIg+利妥昔单抗然后转换为CTLA4
‑
Ig治疗他。他的病程一直稳定，直到2017年12月他的SCr急剧上升。活检显示慢
性ABMR的证据。然后他从每月CELLCEPT转换为托珠单抗。可以看出，他在1.5年多的时间里一直保持稳定，SCr下降，并继续采用这种方案。
[0013]图4B显示了移植HLAi和DSA
+
供体的患者的病程，该患者具有缓慢的移植功能和不可接受的最低肌酐。活检显示CNI毒性的证据。当患者转换为CTLA4
‑
Ig后，SCr稳步改善，在患者仅使用克拉珠单抗+CTLA4
‑
Ig后，近9M后获得的活检显示没有排斥迹象。
[0014]图5A
‑
5B显示了在移植后发生感染(图5A的所有感染，或图5B的严重感染)的肾移植受体的比例。低风险组(非Ritux#191)的患者未接受IVIG/利妥昔单抗或阿仑单抗，而(Ritux#171)的患者在移植后接受利妥昔单抗脱敏、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。对这些相同患者长达45个月的随访显示出相似的感染率。两组中最常见的感染是尿路感染。非利妥昔单抗组的CMV发生率较高，而利妥昔单抗组的BK感染较多。利妥昔单抗组中没有患者出现移植后淋巴增生性疾病(PTLD)或进行性多灶性白质脑病(PML)，而非利妥昔单抗组有2名患者出现PTLD42。
[0015]图6显示了克拉珠单抗对HLA抗体(I类和II类)的影响。观察到影响显著减少，这允许第一个队列中所有10名接受克拉珠单抗治疗的患者进行移植。
[0016]图7显示了在移植前存在的供体特异性抗体在移植时显著减少并且在用克拉珠单抗治疗的患者中在移植后消失。
[0017]图8显示了在移植后长达3M用克拉珠单抗治疗的患者的致病性抗体显著减少。十名移植患者中有两名出现排斥发作，但没有移植物因排斥而丢失。
[0018]图9显示了使用克拉珠单抗导致Treg细胞显著增加，这与用克拉珠单抗治疗的患者的耐受性和移植物接受相关。这种显著增加可以解释在所有移植后接受克拉珠单抗治疗的患者中，除了2名患者外，其他患者都没有任何排斥证据，并且在任何接受克拉珠单抗治疗的患者中没有移植物丢失。

技术实现思路

[0019]本文所引用的所有参考文献通过引用整体并入，就如同完全阐述一样。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3
rd ed.,Revised,J.Wiley&Sons(New York,NY 2006)；March,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 7
th ed.,J.Wiley&Sons(New York,NY 2013)；和Sambrook and Russel,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 4
th ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press(Cold Spring Harbor,NY 2012)为本领域技术人员提供了本申请中使用的许多术语的一般指南。
[0020]本领域技术人员将认识到许多与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料，它们可以用于本专利技术的实践中。实际上，本专利技术决不限于所描述的方法和材料。为了本专利技术的目的，以下术语定义如下。
[0021]如本文所用，“AB本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在实体器官移植受体中进行免疫抑制或免疫调节的方法，包括：向所述受体施用IL
‑
6抑制剂或IL
‑
6R抑制剂或两者；并且向所述受体施用CTLA
‑
4或CTLA4融合蛋白、优选CTLA4
‑
Ig。2.IL
‑
6抑制剂或IL
‑
6R抑制剂和CTLA
‑
4或CTLA
‑
4融合蛋白、优选CTLA
‑4‑
Ig，其用途用于实体器官移植受体的免疫抑制或免疫调节，其中所述用途包括向所述受体施用IL
‑
6抑制剂或IL
‑
6R抑制剂或两者；并且向所述受体施用CTLA4
‑
Ig。3.根据权利要求1或2所述的方法或用途，其中所述CTLA
‑
4或CTLA4融合蛋白包含：(i)贝拉西普；(ii)贝拉西普生物类似药；(iii)阿巴西普；或者(iv)上述的任何组合。4.根据权利要求1、2或3所述的方法或用途，其中所述IL
‑
6抑制剂包含：(i)司妥昔单抗；(ii)克拉珠单抗；(iii)奥洛基珠单抗；(iv)西鲁库单抗；(v)FB
‑
704A；(vi)ARGX
‑
109；(vii)EBI
‑
031；(viii)AH
‑
65；(ix)SL
‑
1026；(x)ES
‑
306；(xi)AM
‑
201；(xii)lsilimomab(也称为“B
‑
E8”)；(xiii)MAb 1339(Elsilimomab的高亲和力变体)；(xiv)上述任何一种的盐；或者(xv)上述的任何组合。5.根据权利要求1、2、3或4所述的方法或用途，其中所述IL
‑6‑
R抑制剂包含：(i)托珠单抗；(ii)Sarilumab；(iii)托珠单抗生物类似药(BAT
‑
1806)；(iv)Satralizumab；(v)伏巴利珠单抗；(vi)奥兰基西普；(vii)BCD
‑
089；(viii)CMAB
‑
806；(ix)托珠单抗生物类似药(QX
‑
003S)；(x)HS
‑
628；(xi)托珠单抗生物类似药(LusiNEX)；
(xii)MT
‑
6194；(xiii)TZLS
‑
501；(xiv)上述任何一种的盐；或者(xv)上述的任何组合。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法或用途，其中在移植后约5
‑
10天施用第一剂量的IL
‑
6抑制剂和/或IL
‑
6R抑制剂。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中在移植后每20
‑
40天施用IL
‑
6抑制剂和/或IL
‑
6R抑制剂。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中施用IL
‑
6抑制剂和/或IL
‑
6R抑制剂至少一年。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法或用途，其中在移植后约75
‑
105天施用第一剂量的CTLA
‑
4或CTLA
‑
4融合蛋白、优选CTLA4
‑
Ig。10.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法或用途，其中在第一剂量的CTLA4
‑
Ig之后约每20
‑
40天施用CTLA
‑
4或CTLA
‑
4融合蛋白、优选CTLA4
‑
Ig。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中施用CTLA
‑
4或CTLA
‑
4融合蛋白、优选CTLA4
‑
Ig至少一年。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，进一步包括施用钙调磷酸酶抑制剂。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括施用钙调磷酸酶抑制剂，所述钙调磷酸酶抑制剂选自：(i)环孢素；(ii)环孢素(经修饰的)；(iii)沃罗孢素；(iv)吡美莫司；(v)他克莫司；(vi)上述任何一种的盐；(vii)上述的任何组合。14.根据权利要求12或13所述的方法或用途，其中在移植后0
‑
3天施用钙调磷酸酶抑制剂，并且在移植后继续施用钙调磷酸酶抑制剂约75
‑
105天。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，进一步包括在移植后0
‑
3天施用钙调磷酸酶抑制剂，并且在移植后约75
‑
105天后停止施用钙调磷酸酶抑制剂。16.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法或用途，其中所述方法或用途不包括施用钙调磷酸酶抑制剂。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中：(i)IL
‑
6抑制剂是克拉珠单抗；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(ii)IL
‑
6抑制剂是司妥昔单抗；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西
普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(iii)IL
‑
6抑制剂是奥洛基珠单抗；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(iv)IL
‑
6抑制剂是西鲁库单抗；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(v)IL
‑
6抑制剂是FB
‑
704A；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(vi)IL
‑
6抑制剂是ARGX
‑
109；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(vii)IL
‑
6抑制剂是EBI
‑
031；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(viii)IL
‑
6抑制剂是AH
‑
65；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(ix)IL
‑
6抑制剂是ES
‑
306；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(x)IL
‑
6抑制剂是AM
‑
201；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(xi)IL
‑
6抑制剂是lsilimomab(也称为“B
‑
E8”)；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；
(xii)IL
‑
6抑制剂是MAb 1339(Elsilimomab的高亲和力变体)；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(xiii)IL
‑
6抑制剂是上述IL
‑
6抑制剂中任何一种的盐；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；或(xiv)IL
‑
6抑制剂是上述IL
‑
6抑制剂的任何组合；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中：(i)IL
‑6‑
R抑制剂是托珠单抗；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(ii)IL
‑6‑
R抑制剂是Sarilumab；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(iii)IL
‑6‑
R抑制剂是托珠单抗生物类似药(BAT
‑
1806)；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(iv)IL
‑6‑
R抑制剂是Satralizumab；CTLA4
‑
Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(v)IL
‑6‑
R抑制剂是伏巴利珠单抗；CTLA4
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Ig是贝拉西普、贝拉西普生物类似药或阿巴西普，优选贝拉西普；并且如果施用的话，钙调磷酸酶抑制剂选自环孢素、环孢素(经修饰的)、沃罗孢素、吡美莫司、他克莫司、上述钙调磷酸酶抑制剂中任何一种的盐或者上述钙调磷酸酶抑制剂的任何组合；(vi)IL
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：西达赛奈医疗中心，
类型：发明
国别省市：