【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肝脏病症的组合治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年5月13日提交的美国临时申请第63/024,360号的优先权,所述临时申请以引用方式整体并入本文中。
专利
[0003]本专利技术涉及用于治疗患者的肝脏病症的方法和组合物。
技术介绍
[0004]脂肪肝病(FLD)包括一系列疾病状态,其特征为肝脏中的脂肪过度积累,通常伴有炎症。FLD可导致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),其特征可为胰岛素抵抗。如果不治疗,则NAFLD可进展为持续性炎症反应或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、进行性肝纤维化,并最终进展为肝硬化。在欧洲和美国,NAFLD是肝移植的第二大常见原因。因此,迫切需要治疗,但由于患者没有明显的症状,患者可能缺乏维持治疗方案的动力,特别是繁重的治疗方案,例如注射药物、每天多次施用的药物或任何产生危险或刺激性副作用的药物。目前没有批准的NASH治疗方法。
[0005]专利技术概述
[0006]本文提供了用于治疗有需要的患者的肝脏病症的方法和组合物。所述方法包括向患者施用法尼醇X受体(FXR)激动剂和甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂。
[0007]在一个方面,本公开提供了减轻有需要的患者的肝脏炎症的方法,所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的FXR激动剂和治疗有效量的THRβ激动剂。FXR激动剂和THRβ激动剂的组合的施用比单独施用任一激动剂在显著更大程度上减轻有需要的患者的肝脏炎症。肝脏炎症的减轻以肝脏中炎症基因和白细胞活化标志物的表达降低为特征 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的患者的肝脏病症的方法,所述方法包括向所述患者施用法尼醇X受体(FXR)激动剂和THRβ激动剂,其中所述肝脏病症选自由以下组成的组:肝脏炎症、肝纤维化、酒精性纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。2.如权利要求1所述的方法,其中所述FXR激动剂为奥贝胆酸、西罗非索、托匹非索、EYP001(沃纳非索,建议的INN)、MET409(Metacrine)或EDP
‑
305(Enanta)。3.如权利要求1或2所述的方法,其中所述THRβ激动剂为瑞美替罗(MGL
‑
3196)、VK2809(Viking Therapeutics)、索贝替罗、埃洛替罗、CNPT
‑
101101、CNPT
‑
101207或ALG
‑
055009(Aligo)。4.如权利要求1所述的方法,其中所述FXR激动剂为式(I)化合物其中:q为1或2;R1为氯、氟或三氟甲氧基;R2为氢、氯、氟或三氟甲氧基;R
3a
为三氟甲基、环丙基或异丙基;X为CH或N,条件是当X为CH时,q为1;且Ar1为吲哚基、苯并噻吩基、萘基、苯基、苯并异噻唑基、吲唑基或吡啶基,它们各自任选地被甲基或苯基取代,或其药学上可接受的盐。5.如权利要求4所述的方法,其中:R1为氯或三氟甲氧基;且R2为氢或氯。6.如权利要求4或5所述的方法,其中:R
3a
为环丙基或异丙基。7.如权利要求4至6中任一项所述的方法,其中:Ar1为5
‑
苯并噻吩基、6
‑
苯并噻吩基、5
‑
吲哚基、6
‑
吲哚基或4
‑
苯基,它们各自任选地被甲基取代。8.如权利要求4至7中任一项所述的方法,其中:
q为1;且X为N。9.如权利要求1和4至8中任一项所述的方法,其中所述FXR激动剂为:或其药学上可接受的盐。10.如权利要求1、2和4至9中任一项所述的方法,其中所述THRβ激动剂为式(II)化合物其中:R1选自由氢、氰基、取代或未取代的C1‑6烷基和取代或未取代的C3‑6环烷基组成的组,所述取代基选自由卤素原子、羟基和C1‑6烷氧基组成的组;R2和R3各自独立地选自由卤素原子和取代或未取代的C1‑6烷基组成的组,所述取代基选自由卤素原子、羟基和C1‑6烷氧基组成的组;环A为取代或未取代的饱和或不饱和C5‑
10
脂族环,或取代或未取代的C5‑
10
芳族环,所述取代基为选自由以下组成的组的一种或多种物质:氢、卤素原子、羟基、
‑
OCF3、
‑
NH2、
‑
NHC1‑4烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
CONH2、
‑
CONHC1‑4烷基、
‑
CON(C1‑4烷基)2、
‑
NHCOC1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C3‑6环烷基,且当含有两个取代基时,所述两个取代基可与其所连接的碳一起形成环结构;且所述卤素原子选自由F、Cl和Br组成的组,或其药学上可接受的盐。11.如权利要求10所述的方法,其中所述THRβ激动剂为式(IIa)化合物
其中:R1至R3如权利要求10中所述地定义;R4选自由以下组成的组:氢、卤素原子、羟基、
‑
OCF3、
‑
NH2、
‑
NHC1‑4烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
CONH2、
‑
CONHC1‑4烷基、
‑
CON(C1‑4烷基)2、
‑
NHCOC1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C3‑6环烷基;m为1至4范围内的整数;且所述卤素原子选自由F、Cl和Br组成的组。或其药学上可接受的盐。12.如权利要求10或11所述的方法,其中R4选自由氢、卤素原子、羟基、
‑
OCF3、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C3‑6环烷基组成的组;且m为1至3范围内的整数。13.如权利要求10至12中任一项所述的方法,其中R1选自由氢、氰基和取代或未取代的C1‑6烷基组成的组,所述取代基选自由卤素原子、羟基和C1‑6烷氧基组成的组;且所述卤素原子选自由F、Cl和Br组成的组。14.如权利要求1、2和4至13中任一项所述的方法,其中所述THRβ激动剂为:或其药学上可接受的盐。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法,其中同时施用所述FXR激动剂和所述THRβ激动剂。16.如权利要求1至14中任一项所述的方法,其中依序施用所述FXR激动剂和所述THRβ激动剂。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法,其中所述施用不会导致所述患者出现严重程度为2级或以上的瘙痒。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法,其中所述施用不会导致所述患者出现严重程度为1级或以上的瘙痒。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述施用不会导致所述患者出现瘙
痒。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法,其中所述患者还患有糖尿病和/或心血管病症。21.如权利要求1至20中任一项所述的方法,其中治疗期为所述患者的剩余寿命。22.如权利要求1至21中任一项所述的方法,其中所述方法不包括施用抗组胺、免疫抑制剂、类固醇、利福平、阿片类拮抗剂或选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。23.如权利要求1至22中任一项所述的方法,其中所述FXR激动剂每天施用一次或每天施用两次。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法,其中所述THRβ激动剂每天施用一次或每天施用两次。25.如权利要求1至24中任一项所述的方法,其中所述施用包括每天施用所述FXR激动剂持续一周或多周的治疗期。26.如权利要求1至25中任一项所述的方法,其中所述施用包括每天施用所述THRβ激动剂持续一周或多周的治疗期。27.如权利要求1至26中任一项所述的方法,其中所述肝脏病症选自由非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)组成的组。28.如权利要求1至26中任一项所述的方法,其中所述肝脏病症为非酒精性脂肪性肝炎。29.如权利要求1至28中任一项所述的方法,其中与以所述FXR激动剂或所述THRβ激动剂的单一疗法施用相比,所述施用引起免疫相关基因或白细胞相关基因的差异表达。30.如权利要求29所述的方法,其中与以所述FXR激动剂或所述THRβ激动剂的单一疗法施用相比,所述施用引起免疫相关基因的差异表达。31.如权利要求29所述的方法,其中与以所述FXR激动剂或所述THRβ激动剂的单一疗法施用相比,所述施用引起白细胞相关基因的差异表达。32.如权利要求1至31中任一项所述的方法,其中与以所述FXR激动剂或所述THRβ激动剂的单一疗法施用相比,所述施用减轻脂肪变性、肝脏炎症或肝纤维化中的至少一者。33.如权利要求32所述的方法,其中与以所述FXR激动剂或所述THRβ激动剂的单一疗法施用相比,所述施用减轻脂肪变性。34.如权利要求32所述的方法,其中与以所述FXR激动剂或所述THRβ激动剂的单一疗法施用相比,所述施用减轻肝脏炎症。35.如权利要求32所述的方法,其中与以所述FXR激动剂或所述THRβ激动剂的单一疗法施用相比,所述施用减轻肝纤维化。36.如权利要求1至35中任一项所述的方法,其中与以所述FXR激动剂或所述THRβ激动剂的单一疗法施用相比,所述施用降低Col1a1、Col3a1、Mmp...
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