一种杂环化合物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术属于化学药物技术领域，涉及式(I)的化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐。这些化合物是TRPC5通道的抑制剂。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗肾脏疾病的药物中的用途。肾脏疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种杂环化合物及其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术属于化学药物
，提供了一系列的TRPC5通道抑制剂。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗肾脏疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]瞬时受体电位通道(transient receptor potential channels，TRP通道)是位于细胞膜的一类非常重要的非选择性阳离子(主要为钙离子和钠离子)通道，TRP通道参与人体多种重要的生理病理过程，如心血管、神经、炎症、代谢和肿瘤等。其中，TRPC(Cannonical TRP)，即传统型TRP通道，包括TRPC1
‑
7共七个亚型，主要参与细胞膜受体激活磷脂酶C后所介导的钙离子进入。瞬时受体电位阳离子通道亚家族C成员5(TRPC5)主要分布于脑、肺、睾丸和胎盘，并主要参与生长锥的形成和脑的发育，近几年来研究表明许多TRP在肾脏中沿不同肾单位部分表达，并且越来越多的证据表明这些通道参与遗传，以及获得性肾脏病症。
[0003]抑制含有离子通道的TRPC5的化合物例如适用于通过调节可呈同源多聚体形式及与其他离子通道(诸如TRPC1或TRPC3)呈异源多聚体形式(即，TRPC5
‑
TRPC1及TRPC1
‑
TRPC3
‑
TRPC5)存在的瞬时型感受器电位阳离子通道亚家族C，成员5(TRPC5)的活性以治疗病症(诸如神经精神疾病、神经退行性病症、肾病及癫痫发作)。WO2014/143799公开抑制TRPC5的黄嘌呤衍生物，它们通过抑制TRPC5介导的离子流或通过抑制TRPC5介导的内向电流、外向电流或两种电流来调节TRPC5的功能。WO2019/055966公开了哒嗪酮类化合物作为TRPC5抑制剂。WO2019/173327公开了咪唑并二氮杂卓二酮类化合物作为TRPC5抑制剂，WO2022/001767公开了一种杂环化合物，对TRPC5的抑制活性较佳，在肝微粒体中的代谢稳定性较好。其中，目前仅有Goldfinch Bio公司的GFB
‑
887进入了临床二期研究。
[0004]因此，本专利技术意在发现新的TRPC5抑制剂、特别是具有良好的生物性能、较好的生物利用度、能够被安全地应用到人体中的新化合物，本专利技术也提供用于预防和/或治疗涉及TRPC5相关疾病、特别是肾脏相关疾病的所需工具。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一系列的杂环化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、其制备方法及其在医药上的应用。
[0006]具体而言，本专利技术提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。
[0007](I)
[0008]这些化合物是TRPC5通道的抑制剂。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗肾脏疾病等疾病的药物中的用途。
[0009]具体的，本专利技术通过以下技术方案来实现：
[0010]式(I)的化合物：
[0011][0012]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
[0013]R1独立地选自
[0014]R2独立地选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、环烷基；
[0015]W独立地选自
‑
O
‑
、
‑
S、
‑
(CHR5)
m
(NH)
n
‑
；
[0016]R3独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、环烷基、C2‑4烯基烷基；
[0017]R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基，C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基；
[0018]R5独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、环烷基；
[0019]其中，W选自
‑
O
‑
时，R1选自或者m、n同时为0；或者R3不为卤素；或者R4不能同时为卤素或三氟甲基；
[0020]X1、X2独立地选自CH或N；
[0021]X3独立地选自
‑
(CH2)
m
(NH)
n
‑
；
[0022]m为0、1、2或3；
[0023]n为0、1、2或3；
[0024]q为0、1、2或3。
[0025]式(II)的化合物：
[0026][0027]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
[0028]R1独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基，C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷
氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基；
[0029]R2独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基，C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、环烷基；
[0030]R3独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、环烷基；
[0031]m为0、1、2或3；
[0032]n为0、1、2或3。
[0033]作为本专利技术的一种优选方案，所述烷基是指包含指定数量的碳原子的分支的、不分支的和环状的饱和烃链，优选自C1‑6的烷基，所述C1‑6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1
‑
乙基丙基、2
‑
甲基丁基、叔戊基、1,2
‑
二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基，异己基，仲己基，叔己基，新己基，2
‑
甲基戊基，1，2
‑
二甲基丁基，1
‑
乙基丁基。
[0034]作为本专利技术的一种优选方案，所述烷氧基是指烷基醚自由基，优选自C1‑6的烷氧基，所述C1‑6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1
‑
乙基丙氧基、2
‑
甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2
‑
二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基，异己氧基，仲己氧基，叔己氧基，新己氧基，2
‑
甲基戊氧基，1，2
‑
二甲基丁氧基，1
‑
乙基丁氧基。
[0035]作为本专利技术的一种优选方案，所述烷氧烷基是指烷基一个以上的氢原子被烷氧基取代，优选自C1‑4的烷氧C1‑4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基等。
[0036]作为本专利技术的一种优选方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，卤代烷基指烷基一个以上的氢原本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：R1独立地选自R2独立地选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、环烷基；W独立地选自
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O
‑
、
‑
S、
‑
(CHR5)
m
(NH)
n
‑
；R3独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、环烷基、C2‑4烯基烷基；R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基，C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基；R5独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、环烷基；其中，W选自
‑
O
‑
时，R1选自或者m、n同时为0；或者R3不为卤素；或者R4不能同时为卤素或三氟甲基；X1、X2独立地选自CH或N；X3独立地选自
‑
(CH2)
m
(NH)
n
‑
；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；q为0、1、2或3。2.式(II)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基，C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基；R2独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基，C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、环烷基；R3独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、环烷基；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3。3.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1‑6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1
‑
乙基丙基、2
‑
甲基丁基、叔戊基、1,2
‑
二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2
‑
甲基戊基、1，2
‑
二甲基丁基、1
‑
乙基丁基。4.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1‑6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1
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乙基丙氧基、2
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甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2
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二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2
‑
甲基戊氧基、1，2
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二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖英杰，肖瑛，段振芳，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：