一种萘啶衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种萘啶衍生物及其应用，所述萘啶衍生物能够很好的抑制ATR激酶活性，可应用于制备ATR激酶抑制剂，尤其是应用于制备抗ATR激酶介导的相关疾病的药物；所述ATR激酶介导的相关疾病为抑制ATR激酶有助于该疾病的病状和/或症候的疾病，特别是应用于制备治疗过度增殖性疾病、实体瘤、或白血病的药物。或白血病的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种萘啶衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，更具体地，涉及一种萘啶衍生物及其应用。

技术介绍

[0002]基因组稳定性维持是一切生命活动的基础，然而，多种外源和内源因素产生的广泛DNA损伤和复制压力，构成了基因组不稳定的主要来源。ATM和ATR(ataxia telangiectasia and Rad3
‑
related protein)激酶分别启动细胞对DNA双链断裂损伤和DNA单链断裂损伤或不稳定复制叉的DNA损伤应答响应。
[0003]而与正常细胞相反，肿瘤细胞的一个基本特征是基因组不稳定性和易突变，它们通常伴随着大量稳定和修复基因组DNA的功能缺失，因此癌细胞更依赖ATR激酶修复自己，ATR及其参与的信号通路对基因组稳定以及肿瘤的发生、发展和治疗至关重要，事实上，ATR功能的破坏如基因缺失，已被显示在有和没有DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡；而ATR抑制剂作为单一成分和作为辐射疗法或遗传毒性化学疗法的强力增敏剂一直是研究的热点，寻找一种强效的和选择性ATR抑制剂对癌症的治疗具有重要意义。

技术实现思路

[0004]针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本专利技术提供了一种萘啶衍生物及其应用，其目的在于发现该萘啶衍生物对于ATR激酶的抑制作用，可作为ATR激酶的抑制剂，应用于制备抗ATR激酶介导的相关疾病的药物。
[0005]为实现上述目的，按照本专利技术的一个方面，提供了一种萘啶衍生物，其为具有通式(I)的化合物、其异构体、和/或可药用盐：
[0006][0007]其中，
[0008]X为N或
‑
CH
‑
；
[0009]R1独立地选自氢、卤素、或甲基；
[0010]R2选自取代的杂环基、或
‑
NR3R3；
[0011]R3选自氢、卤代烷基、或烷基。
[0012]优选地，所述萘啶衍生物，其具有以下分子式：
[0013][0013][0013]或其异构体或可药用盐。
[0014]优选地，所述萘啶衍生物，其所述具有通式(I)的化合物的异构体，包括具有通式(I)化合物的顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其外消旋体；所述对映异构体，包括(
‑
)
‑
和(+)
‑
对映体、(R)
‑
和(S)
‑
对映体、(D)
‑
异构体、(L)
‑
异构体；烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子；所述互变异构体，包括吡唑部分作为杂芳基的任何本专利技术的化合物，还可以以1H互变异构体或2H互变异构体或两者任意组合，其中1H互变异构体或2H互变异构体，如下式所示：
[0015][0016]按照本专利技术的另一方面，提供了一种药物组合物，其活性成分包括本专利技术所述的萘啶类化合物及其可药用的盐中的一种或多种的组合，还包括可药用载体或稀释剂。
[0017]按照本专利技术的另一方面，还提供了一种如本专利技术所述的萘啶衍生物在制备ATR激酶抑制剂中的应用；优选应用于制备抗ATR激酶介导的相关疾病的药物；所述ATR激酶介导的相关疾病为抑制ATR激酶有助于该疾病的病状和/或症候的疾病。
[0018]优选地，所述萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其应用于制备治疗过度增殖性疾病的药物；所述过度增殖性疾病，包括牛皮癣、瘢痕瘤、影响皮肤的其它增生、或良性前列腺增生。
[0019]优选地，所述萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其应用于制备治疗实体瘤的药物；所述实体瘤，包括乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼睛、肝、皮肤、头颈、甲状腺、甲状旁腺的肿瘤以及它们的远端转移，淋巴瘤、或者肉瘤。
[0020]优选地，所述萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其应用于制备治疗白血病的药物。
[0021]优选地，所述萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其所述药物，还包括药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料，包括赋形剂、溶剂、分散剂、稳定剂、乳化剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和/或矫味剂。
[0022]优选地，所述的萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其所述药物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
[0023]总体而言，通过本专利技术所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
[0024]本专利技术提供的萘啶衍生物，能有效抑制ATR激酶活性，可应用于制备ATR激酶抑制剂，尤其是应用于制备抗ATR激酶介导的相关疾病的药物；该化合物还能够显著抑制细胞活性增殖，能应用于制备治疗过度增殖性疾病、实体瘤、或白血病的药物。
具体实施方式
[0025]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。此外，下面所描述的本专利技术各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
[0026]除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
[0027]术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
[0028]术语“烷基”是指具有1至7个碳原子(C1‑7烷基)或1至4个碳原子(C1‑4烷基)的支链
或直链的烃基。烷基的代表性的实例包括但不限于甲基、乙基、正
‑
丙基、异
‑
丙基、正
‑
丁基、仲
‑
丁基、异
‑
丁基、叔丁基、正
‑
戊基、异戊基、新戊基、正
‑
己基、3
‑
甲基己基、2，2
‑
二甲基戊基、2，3
‑
二甲基戊基、正
‑
庚基等。被取代的烷基是含一个或多个诸如1、2或3个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基的烷基。卤素取代的烷基和卤素取代的烷氧基可以是直链或支链的，并包括甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
[0029]术语“卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的被取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单
‑
、二
‑
和三氟甲基。
[0030]术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。杂环基的非限制性实例包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N
‑
甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H
‑
吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种萘啶衍生物，其特征在于，为具有通式(I)的化合物、其异构体、和/或可药用盐：其中，X为N或
‑
CH
‑
；R1独立地选自氢、卤素、或甲基；R2选自取代的杂环基、或
‑
NR3R3；R3选自氢、卤代烷基、或烷基。2.如权利要求1所述的萘啶衍生物，其特征在于，所述萘啶类化合物具有以下分子式：2.如权利要求1所述的萘啶衍生物，其特征在于，所述萘啶类化合物具有以下分子式：
或其异构体或可药用盐。3.如权利要求1或2所述的萘啶衍生物，其特征在于，所述具有通式(I)的化合物的异构体，包括具有通式(I)化合物的顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其外消旋体；所述对映异构体，包括(
‑
)
‑
和(+)
‑
对映体、(R)
‑
和(S)
‑
对映体、(D)
‑
异构体、(L)
‑
异构体；烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。4.一种药物组合物，其特征在于，其活性成分包括如权利要求1至3任意一项所述的萘啶类化合物及其可药用的盐中的一种或多种的组合，还包括可药用载体或稀释剂。5.一种如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张玉慧，
申请(专利权)人：武汉众诚康健生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：