包括碳酸盐的纳米材料制造技术

本公开描述组合物、制剂、纳米粒子(如脂质纳米粒子)和/或纳米材料及其使用方法。纳米粒子)和/或纳米材料及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括碳酸盐的纳米材料
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求保护2020年12月21日提交的美国临时申请第63/128,685号的权益，其以全文引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]药物递送系统的递送在化学、生物学和医学领域带来了挑战。例如，由于对于系统的分子特性如何控制向组织的递送和赋予药物功效的理解不足，药物递送系统受到阻碍。

技术实现思路

[0004]本专利技术认识到需要组合物、制剂、纳米粒子和/或纳米材料及其使用方法。此外，本公开认识到组合物、制剂、纳米粒子和/或纳米材料的结构特征影响体内、体外和离体功能反应。例如，本公开尤其描述了本文所述的一种或多种组分的选择和组合会影响脂质纳米粒子的功能活性。在一些实施方案中，例如，功能活性可指期望的向性、稳定性和/或药物递送功效。在一些实施方案中，本公开尤其描述了一种或多种组分的不同比率影响本文所述的组合物、制剂、纳米粒子和/或纳米材料的一种或多种功能活性。
[0005]此外，本公开尤其认识到，脂质的化学结构赋予了与参考脂质结构相比有所改进的特性。例如，在一些实施方案中，本公开描述式I'化合物：
[0006][0007]或其N氧化物，或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、L、X、R和R1各如本文所定义。
[0008]此外，如本文所述，本公开展现包括碳酸盐特征的可电离脂质，以及其组合物、制剂、纳米粒子和/或纳米材料(例如LNP和/或含LNP组合物、制剂、纳米粒子和/或纳米材料)和其使用方法的出人意料的属性(例如运载物(如治疗剂或预防剂)的出人意料的向性、稳定性和递送功效)。
[0009]此外，本公开认识到包括一种或多种可电离脂质的脂质纳米粒子(LNP)组合物。例如，本公开提供，包括一种或多种所公开的可电离脂质的LNP组合物和/或制剂赋予出人意料的向性。
[0010]在一些实施方案中，所提供的组合物、制剂、纳米粒子和/或纳米材料适用于治疗方法、递送方法、产生多肽的方法或延迟/遏制疾病或病症进展的方法。
[0011]在一些实施方案中，所提供的组合物、制剂、纳米粒子和/或纳米材料适用于制造方法。
[0012]在一些实施方案中，所提供的组合物、制剂、纳米粒子和/或纳米材料适用于表征方法。
[0013]涉及本专利技术的一个方面(例如方法)的实施方案的要素可应用于涉及本专利技术的其它方面的实施方案中，且反之亦然。
附图说明
[0014]图1描绘根据本公开的实施方案的LNP制剂的示范性mRNA筛选系统。
[0015]图2描绘根据本公开的实施方案的LNP制剂的示范性siRNA筛选系统。
[0016]图3描绘了显示跨不同细胞类型(脾B细胞、脾T细胞、骨髓B细胞、骨髓T细胞、肝内皮细胞、肝细胞、肝库佛氏(Kuppfer)细胞(肝巨噬细胞))的三种示范性LNP筛选(筛选33、筛选35、筛选36)的总体效力的柱状图。
[0017]图4描绘了显示有效递送到不同细胞类型(如骨髓B细胞、骨髓记忆B细胞、骨髓T细胞、骨髓单核细胞、脾单核细胞、脾T细胞、脾B细胞和脾记忆B细胞)的示范性LNP制剂(示范性脂质1、示范性脂质2、示范性脂质3、示范性脂质4和盐水对照)的有效递送的柱状图。
[0018]图5描绘了显示使用示范性LNP制剂(示范性脂质5)在小鼠中递送编码hEPO的功能性mRNA以在体内功能性递送编码hEPO的mRNA有效载荷的柱状图。在小鼠中注射示范性脂质5后6小时测量血浆中hEPO的量(ng/mL)。
[0019]图6描绘了显示示范性LNP制剂(示范性脂质5)在大鼠模型中递送hEPO的功效的柱状图。跨越各个时间点(2、4、6、24和48小时)测量血浆中的hEPO(ng/mL)。
[0020]定义
[0021]约：如本文中所用，术语“约(about)”或“大约(approximately)”在本文提及值使用时指代在上下文中与参考值类似的值。一般来说，熟悉上下文的本领域技术人员应了解在所述上下文中“约”或“大约”所涵盖的相关偏差度。例如，在一些实施方案中，术语“约”可涵盖在任一方向上(大于或小于)处于参考值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小的值的范围，除非另有说明或从上下文可以明显看出(除非所述数字将超过一个可能的值的100％)。
[0022]施用(administration)：如本文中所用的术语“施用”通是指向个体或系统施用组合物。本领域的普通技术人员将清楚可以在适当的情况下用于向个体(例如人类)施用的各种途径。例如，在一些实施方案中，施用可以是经眼、口服、肠胃外、局部施用等。在一些特定实施方案中，施用可以是经支气管(例如，通过支气管滴注)、经颊、经皮(其可为或包括例如局部至真皮、皮内、皮间、经皮等中的一种或多种)、肠内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、脑室内、特定器官内(例如，肝内)、经粘膜、经鼻、口服、经直肠、皮下、舌下、局部、经气管(例如，通过气管内滴注)、经阴道、经玻璃体等。在一些实施方案中，施用可能涉及间歇给药(例如，间隔一定时间的多个剂量)和/或定期给药(例如，各个剂量间隔共同的一段时间)。在一些实施方案中，施用可能涉及至少选定的一段时间内的持续给药(例如，灌注)。在一些实施方案中，包括脂质纳米粒子的药物组合物可调配成通过肠胃外(肌肉内、腹膜内、静脉内(IV)或皮下注射)、经皮(被动地或使用离子电渗疗法或电穿孔)或经粘膜(经鼻、经阴道、经直肠或舌下)施用途径或使用生物溶蚀性插入物施用，且可以按适于每一种施用途径的剂型调配。
[0023]脂肪族基(aliphatic)：如本文所使用的术语“脂肪族基”或“脂肪族基团(aliphatic group)”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即无支链)或支
链型被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的单环烃或双环烃(在本文中也被称作“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclic)”、“环脂族基(cycloaliphatic)”或“环烷基”)，其具有与分子的其余部分的单个连接点。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1至6个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1至5个碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1至4个碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1至3个碳原子，且在一些实施方案中，脂肪族基团含有1至2个碳原子。在一些实施方案中，“碳环基”(或“环脂肪族基”或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的任选地被取代的单环C3‑
C8烃或任选地被取代的C6‑
C
12
双环烃，其具有与分子的其余部分的单个连接点。合适的脂肪族基团包含但不限于直链或支链型被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I'化合物：或其N氧化物，或其药学上可接受的盐，其中L1为不存在，为C1‑6亚烷基或C2‑6亚杂烷基；各L2独立地为任选地被取代的C2‑
15
亚烷基或任选地被取代的C3‑
15
亚杂烷基；L为不存在，为任选地被取代的C1‑
10
亚烷基或任选地被取代的C2‑
10
亚杂烷基；L3为不存在，为任选地被取代的C1‑
10
亚烷基或任选地被取代的C2‑
10
亚杂烷基；X为不存在，为
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
或
‑
OC(O)O
‑
；各R独立地为氢、或选自以下的任选地被取代的基团：C6‑
20
脂肪族基、3至12元环脂肪族基、包括0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7至12元桥接双环、1
‑
金刚烷基、2
‑
金刚烷基、甾醇基和苯基；R1为氢、任选地被取代的苯基、任选地被取代的3至7元环脂肪族基、包括1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的3至7元杂环基、包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5至6元单环杂芳基、包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的8至10元双环杂芳基、
‑
OR2、
‑
C(O)OR2、
‑
C(O)SR2、
‑
OC(O)R2、
‑
OC(O)OR2、
‑
CN、
‑
N(R2)2、
‑
C(O)N(R2)2、
‑
S(O)2N(R2)2、
‑
NR2C(O)R2、
‑
OC(O)N(R2)2、
‑
N(R2)C(O)OR2、
‑
NR2S(O)2R2、
‑
NR2C(O)N(R2)2、
‑
NR2C(S)N(R2)2、
‑
NR2C(NR2)N(R2)2、
‑
NR2C(CHR2)N(R2)2、
‑
N(OR2)C(O)R2、
‑
N(OR2)S(O)2R2、
‑
N(OR2)C(O)OR2、
‑
N(OR2)C(O)N(R2)2、
‑
N(OR2)C(S)N(R2)2、
‑
N(OR2)C(NR2)N(R2)2、
‑
N(OR2)C(CHR2)N(R2)2、
‑
C(NR2)N(R2)2、
‑
C(NR2)R2、
‑
C(O)N(R2)OR2、
‑
C(R2)N(R2)2C(O)OR2、
‑
CR2(R3)2、
‑
OP(O)(OR2)2或
‑
P(O)(OR2)2；或R1为或选自3至7元环脂肪族基及包括1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元杂环基的环，其中所述环脂肪族基或杂环基环任选地被1至4个R2或R3基团取代；各R2独立地为氢、氧代基、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR4、
‑
S(O)2R4、
‑
S(O)2N(R4)2、
‑
(CH2)
n
‑
R4或选自以下的任选地被取代的基团：C1‑6脂肪族基、苯基、3至7元环脂肪族基、包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基及包括1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元杂环基；或两次出现的R2与其所连接的原子一起形成包括0至1个选自氮、氧和硫的额外杂原子的
任选地被取代的4至7元杂环基；各R3独立地为
‑
(CH2)
n
‑
R4；或两次出现的R3与其所连接的原子一起形成包括0至1个选自氮、氧和硫的额外杂原子的任选地被取代的5至6元杂环基；各R4独立地为氢、
‑
OR5、
‑
N(R5)2、
‑
OC(O)R5、
‑
OC(O)OR5、
‑
CN、
‑
C(O)N(R5)2、
‑
NR5C(O)R5、
‑
OC(O)N(R5)2、
‑
N(R5)C(O)OR5、
‑
NR5S(O)2R5、
‑
NR5C(O)N(R5)2、
‑
NR5C(S)N(R5)2、
‑
NR5C(NR5)N(R5)2或各R5独立地为氢或任选地被取代的C1‑6脂肪族基；或两次出现的R5与其所连接的原子一起形成包括0至1个选自氮、氧和硫的额外杂原子的任选地被取代的4至7元杂环基；各R6独立地为C4‑
12
脂肪族基；及各n独立地为0至4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I
‑
a：或其N氧化物，或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I
‑
b：或其N氧化物，或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I
‑
c：或其N氧化物，或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I
‑
d：
或其N氧化物，或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中L1为C1‑5亚烷基或C1‑5亚杂烷基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中L1为C1‑5亚烷基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中L1为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
。9.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中各L2独立地为C4‑8亚烷基或C4‑8亚杂烷基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中各L2独立地为C4‑8亚烷基。11.根据权利要求10所述的化合物，其中各L2独立地为
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2‑
。12.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中L为不存在。13.根据权利要求1至5中任一权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里，
申请(专利权)人：比姆医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：