miR-299-3p在制备防治肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种miR

【技术实现步骤摘要】
miR
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299
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3p在制备防治肿瘤药物中的应用


[0001]本专利技术涉及miR
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299
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3p在制备防治肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]乳腺癌(breast cancer,BRCA)是女性致死率最高的恶性肿瘤之一(CA Cancer J Clin 2018,68(6):394
‑
424)。过去的几十年里，随着乳腺癌的早期诊断技术以及包括手术、放化疗在内的治疗技术的不断改进，其临床治疗的疗效取得了明显改善，但其复发、转移和获得性耐药仍然很常见。此外，这些治疗方式引起的多种不良副作用会导致继发性病理，并降低患者的生活质量。因此，亟待寻找新的治疗靶点或药物来治疗乳腺癌患
[0003]CD47又名整合素相关蛋白(integrin
‑
related protein,IAP)，是一种细胞表面跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员。CD47作为天然免疫检查点高表达于肿瘤细胞表面，是肿瘤免疫治疗中最有希望的研究靶点之一(Immunol Rev 2017,276(1):145
‑
164；Cancer Sci 2018,109(8):2349
‑
2357)。CD47能够与巨噬细胞或树突状细胞上的信号调节蛋白α(SIRPα)相互作用，引起SIRPα的胞质尾部区ITIM的酪氨酸磷酸化(Immunol Rev 2017,276(1):145
‑
164；Annu Rev Immunol2014,32:25
‑
50)。随后，募集的蛋白酪氨酸磷酸酶
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1/2(SHP1/2)的Src同源区2(src
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homology domain 2,SH2)与SIRPα的磷酸化位点结合，阻止磷酸化信号向下游传递，并抑制巨噬细胞突触肌球蛋白的积累，这将导致巨噬细胞的细胞骨架维持在相对平稳的状态，而无法发挥吞噬功能。虽有研究表明靶向CD47的抗体能够阻断CD47
‑
SIRPα的相互作用并在实体瘤和血液系统肿瘤的治疗中表现出显著疗效，但抗体较大的分子量和较强的免疫原性将导致有限的组织穿透性，患者易于获得抗药性和严重的副作用(Cell 2009,138(2):286
‑
299；J Clin Invest 2016,126(7):2610
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2620)。因此，靶向CD47
‑
SIRPα信号系统的癌症治疗方法有待改进。
[0004]ATP结合盒转运子E1(ABCE1)，又称为RNase L抑制剂，是ATP结合盒转运蛋白超家族的成员之一，其功能是阻断核糖核酸酶L的活性，从而通过参与2
‑
5A/RNase L信号通路激活蛋白质合成(J Biol Chem 1995,270(22):13308
‑
13317；J Biol Chem 2007,282(19):14598
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14607)，并调节多种生物功能，如病毒感染、肿瘤细胞增殖和抗凋亡(IUBMB Life 2012,64(10):795
‑
800；Tumor Biol 2016,37(6):8375
‑
8382)。大量文献表明ABCE1与多种癌症发展进程密切相关，包括结肠癌(Oncol Rep 2005,13(5):907
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913)、神经母细胞瘤(Cancer Res 2020,80(17):3706
‑
3718)和白血病(Int J Mol Med 2020,46(4):1289
‑
1300)。
[0005]微小RNA(miRNA)是长度为20～22个核苷酸的小型非编码RNA，通过与靶mRNA 3
′‑
UTR完全配对或不完全配对，降解靶mRNA或阻遏其转录后翻译(Cell 2005,122(1):6
‑
7)。miRNAs来源于初级转录产物(pri
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miRNAs)，pri
‑
miRNAs在细胞核中经Drosha酶修饰产生约70nt茎环结构的前体(pre
‑
miRNAs)。转运至胞质的pre
‑
miRNAs经Dicer核糖核酸酶进一步加工生成22nt
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5p和
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3p成熟的miRNAs(Genes Dev 2003,17(24):3011
‑
3016；Science 2004,303(5654):95
‑
98)。
[0006]有研究表明，miRNAs通过调控肿瘤细胞的多种生命活动，如增殖、迁移、细胞死亡和应激抵抗,在肿瘤发生、发展和预后中起着关键作用(Nat Commun2018,9(1):1845；Nat Rev Cancer 2006,6(11):857
‑
866)。此外，越来越多的研究发现，miRNA在免疫调节中发挥重要作用(Nat Commun 2014,5:5241)，如miR
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708(Mol Cancer 2018,17(1):12)和miR
‑
340(J Immunother Cancer 2020,8(1):e000253)被报道通过负调控CD47可以促进巨噬细胞的吞噬作用。然而，miRNA分子量小，在血液中的半衰期短，合成成本高等缺点一直阻碍miRNA成药的发展。

技术实现思路

[0007]专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种抑制CD47/ABCE1靶基因表达的miR
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299
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3p在制备防治肿瘤药物中的应用。
[0008]技术方案：本专利技术提供了miR
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299
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3p在制备防治肿瘤药物中的应用，所述miR
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299
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3p的序列为包含下述SEQ ID NO:1所示的核苷酸序列的核酸及变体或者其化学衍生物和生物活性功能片段：5
′‑
uaugugggaugguaaaccgcuu
‑3′
。
[0009]优选的，所述miR
‑
299
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3p的前体在制备防治肿瘤药物中的应用，所述miR
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299
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3p的前体的序列SEQ ID NO:5为：5
′‑
aagaaaugguuuaccgucccacauacauuuugaauauguaugugggaugguaaaccgcuucuu
‑3′
。
[0010]优选的，所述miR
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299
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3p序列，可由经化学合成方法制备，也可将其序列(SEQ ID NO:1)或其前体序列(SEQ ID NO本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.miR
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299
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3p在制备防治肿瘤药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述miR
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299
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3p的序列为包含下述SEQ ID NO:1所示的核苷酸序列的核酸及变体或者其化学衍生物和生物活性功能片段：5
′‑
uaugugggaugguaaaccgcuu
‑3′
。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述miR
‑
299
‑
3p的前体在制备防治肿瘤药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述miR
‑
299
‑
3p的前体的序列SEQ ID NO:5为：5
′‑
aagaaaugguuuaccgucccacauacauuuugaauauguaugugggaugguaaaccgcuucuu
‑3′
。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述miR
‑
299
‑
3p对序列中的磷酸二酯键、碱基或2
′‑
OH进行修饰。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述修饰，具体为：采用硫取代磷酸二酯键中的氧、对3

【专利技术属性】
技术研发人员：谭树华，冷叶情，童守芳，武运领，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：