使用靶向CD19的基因工程化T细胞的B细胞恶性肿瘤的同种异体细胞疗法制造技术

一种基因工程化免疫细胞(例如，T细胞)群体，所述细胞表达对CD19具有特异性的嵌合抗原受体(CAR)并且含有被破坏的TRAC基因、被破坏的β2M基因或两者，所述细胞群体用于治疗B细胞恶性肿瘤。胞恶性肿瘤。胞恶性肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用靶向CD19的基因工程化T细胞的B细胞恶性肿瘤的同种异体细胞疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年10月20日提交的美国临时申请第63/094,252号、于2021年1月22日提交的美国临时申请第63/140,664号、于2021年3月23日提交的美国临时申请第63/164,690号、于2021年6月25日提交的美国临时申请第63/215,191号和于2021年10月11日提交的美国临时申请第63/254,226号的申请日的权益。将每个在先临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法是用于治疗人类恶性肿瘤的过继性T细胞治疗剂。尽管CAR T细胞疗法已经取得巨大的临床成功，包括复发性/难治性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和儿科急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的持久缓解，但经过批准的产品是自体的并且需要患者特异性细胞的收集和制造。因为如此，一些患者在等待治疗时经历了疾病进展或死亡。因此，仍然需要改良的CAR T细胞治疗剂。

技术实现思路

[0004]本公开至少部分地基于使用表达抗CD19嵌合抗原受体(CAR)并且具有被破坏的TRAC基因和B2M基因的基因工程化T细胞(例如，CTX110细胞，又称为TC1细胞)开发用于B细胞恶性肿瘤诸如转化FL或DLBCL的同种异体细胞疗法。本文公开的同种异体CAR
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T细胞疗法在患有本文公开的B细胞恶性肿瘤的人类患者中显示出治疗功效，包括在某些患者中的完全反应以及反应的长期耐久性。此外，本文公开的同种异体CAR
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T细胞疗法在人类患者中表现出期望的药代动力学特征，包括延长的CAR
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T细胞扩增和输注后的持久性。
[0005]因此，本公开的一些方面的特征在于一种用于治疗人类患者的B细胞恶性肿瘤的方法，所述方法包括：(i)对患有B细胞恶性肿瘤的人类患者进行淋巴细胞清除治疗；以及(ii)在步骤(i)之后向所述人类患者施用第一剂量的基因工程化T细胞群体，其中所述基因工程化T细胞群体包括T细胞，所述T细胞包含：(a)编码结合CD19的嵌合抗原受体(CAR)的核酸。所述基因工程化T细胞群体可以以约1.0x107至约9x108个CAR
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T细胞的剂量施用于所述人类患者。每剂量施用于所述人类患者的所述基因工程化T细胞群体含有不超过7x104个TCR
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T细胞/kg。
[0006]在一些实施方案中，步骤(i)中的所述淋巴细胞清除治疗包括向所述人类患者共同施用每天约30mg/m2的氟达拉滨和每天约500
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750mg/m2的环磷酰胺，持续三天。
[0007]在一些实施方案中，第一剂量的基因工程化T细胞群体为约3.5x108至约9x108个。例如，第一剂量的基因工程化T细胞群体为约3.5x108至约6x108个。在一些实例中，第一剂量的基因工程化T细胞群体为约3x107个CAR+T细胞。在一些实例中，第一剂量的基因工程化T细胞群体为约1x108个CAR
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T细胞。在一些实例中，第一剂量的基因工程化T细胞群体为约3x108个CAR
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T细胞。在一些实例中，第一剂量的基因工程化T细胞群体为约4.5x108个CAR
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T
细胞。在一些实例中，第一剂量的基因工程化T细胞群体为约6x108个CAR
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T细胞。在一些实例中，第一剂量的基因工程化T细胞群体为约9x108个CAR+T细胞。在具体实例中，第一剂量的基因工程化T细胞群体以约4.5x108、约6x108或约7.5x108个CAR
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T细胞的剂量施用于所述人类患者。
[0008]在一些实施方案中，步骤(i)中的所述淋巴细胞清除治疗包括向所述人类患者共同施用每天约30mg/m2的氟达拉滨和每天约500mg/m2至约750mg/m2的环磷酰胺，持续三天。在一些情况下，步骤(i)可以在步骤(ii)之前约2
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7天进行。
[0009]在步骤(i)之前，人类患者可能未显示出以下特征中的一种或多种：(a)临床状态显著恶化，(b)需要补充氧气以维持大于91％的饱和度，(c)心律失常不受控制，(d)低血压需要血管加压药支持，(e)活动性感染，和(f)≥2级急性神经毒性。在一些实施方案中，在步骤(i)之后并且在步骤(ii)之前，人类患者未显示出以下特征中的一种或多种：(a)不受控制的活动性感染；(b)与步骤(i)之前的所述临床状态相比，临床状态恶化；和(c)≥2级急性神经毒性。
[0010]本文公开的任何方法还可包括(iii)在步骤(ii)之后监测所述人类患者的急性毒性发展；以及(iv)如果发生则管理所述急性毒性。在一些情况下，步骤(iii)可以在施用所述第一剂量的所述基因工程化T细胞群体后进行至少28天。示例性的急性毒性包括肿瘤溶解综合征(TLS)、细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、B细胞发育不全、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)、血细胞减少症、移植物抗宿主病(GvHD)、高血压、肾功能不全、病毒性脑炎或其组合。
[0011]可替代地或另外，本文公开的方法还可包括任选地在所述人类患者显示出进行性疾病(PD)之后向所述人类患者施用一个或多个后续剂量的所述基因工程化T细胞群体，其中所述人类患者具有既往反应。在一些实施方案中，所述人类患者可以在所述后续剂量的所述基因工程化T细胞群体之前2
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7天内接受淋巴细胞清除治疗。可替代地，如果所述人类患者表现出显著的血细胞减少症，则在后续剂量的基因工程化T细胞群体之前，可以不向所述人类患者给予淋巴细胞清除治疗。
[0012]在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤可以是非霍奇金氏淋巴瘤。实例包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤、转化滤泡性淋巴瘤(FL)和3b级FL。在一些实例中，DLBCL是非特指型(NOS)的DLBCL。所述人类患者可以具有至少一个可测量的病变，所述病变为氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(PET)阳性。
[0013]在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是难治性的和/或复发性的。患有难治性和/或复发性B细胞恶性肿瘤的人类患者可能已经经历过一个或多个线数的既往抗癌疗法。例如，所述人类患者已经经历过两个或更多个线数的既往抗癌疗法。在一些实例中，所述既往抗癌疗法包括抗CD20抗体、含蒽环类药物的方案或其组合。
[0014]在一些实例中，所述人类患者具有难治性或复发性的转化FL，并且在转化为DLBCL后已经经历过至少一个线数的针对疾病的化疗。在一些实例中，所述B细胞恶性肿瘤是难治性的，并且所述人类患者在最后的治疗中具有进行性疾病，或在至少两个治疗周期后具有疾病稳定，其中疾病稳定的持续时间长达6个月。在一些实例中，所述人类患者既往自体造血干细胞移植(HSCT)失败或不符合既往自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗人类患者的B细胞恶性肿瘤的方法，所述方法包括：(i)对患有B细胞恶性肿瘤的人类患者进行淋巴细胞清除治疗；以及(ii)在步骤(i)之后向所述人类患者施用第一剂量的基因工程化T细胞群体，其中所述基因工程化T细胞群体包括T细胞，所述T细胞包含：(a)编码结合CD19的嵌合抗原受体(CAR)的核酸，其中所述基因工程化T细胞群体以约1.0x107至约9x108个CAR
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T细胞的剂量施用于所述人类患者。2.如权利要求1所述的方法，其中所述CAR包含抗CD19单链可变片段(scFv)，所述单链可变片段包含与SEQ ID NO:51中所示的重链可变区中的重链互补决定区(CDR)相同的重链互补决定区以及与SEQ ID NO:52中所示的轻链可变区中的轻链CDR相同的轻链CDR。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述基因工程化T细胞群体包含(b)被破坏的T细胞受体α恒定(TRAC)基因，和/或(c)被破坏的β2
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微球蛋白(β2M)基因。4.如权利要求3所述的方法，其中所述基因工程化T细胞群体包含(b)被破坏的T细胞受体α恒定(TRAC)基因，和(c)被破坏的β2
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微球蛋白(β2M)基因。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的所述淋巴细胞清除治疗包括向所述人类患者共同施用每天约30mg/m2的氟达拉滨和每天约500
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750mg/m2的环磷酰胺，持续三天。6.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中所述第一剂量的所述基因工程化T细胞群体为约3x107、约1x108、约3x108、约4.5x108、约6x108或约9x108个CAR+T细胞。7.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中所述第一剂量的所述基因工程化T细胞群体以约3.5x108至约9x108，任选地约3.5x108至约6x108的剂量施用于所述人类患者。8.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中所述第一剂量的所述基因工程化T细胞群体以约4.5x108、约6x108或约7.5x108个CAR
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T细胞的剂量施用于所述人类患者。9.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的所述淋巴细胞清除治疗包括向所述人类患者共同施用每天约30mg/m2的氟达拉滨和每天约500mg/m2至约750mg/m2的环磷酰胺，持续三天。10.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中在步骤(i)之前，所述人类患者未显示出以下特征中的一种或多种：(a)临床状态显著恶化，(b)需要补充氧气以维持大于91％的饱和度，(c)心律失常不受控制，(d)低血压需要血管加压药支持，(e)活动性感染，和(f)≥2级急性神经毒性。11.如权利要求1
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10中任一项所述的方法，其中步骤(i)在步骤(ii)之前约2
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7天进行。12.如权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中在步骤(i)之后且在步骤(ii)之前，所述人类患者未显示出以下特征中的一种或多种：(a)不受控制的活动性感染；(b)与步骤(i)之前的所述临床状态相比，临床状态恶化；以及
(c)≥2级急性神经毒性。13.如权利要求1
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12中任一项所述的方法，其还包括(iii)在步骤(ii)之后监测所述人类患者的急性毒性发展；以及(iv)如果发生则管理所述急性毒性。14.如权利要求11所述的方法，其中步骤(iii)在施用所述第一剂量的所述基因工程化T细胞群体后进行至少28天。15.如权利要求13或权利要求14所述的方法，其中所述急性毒性包括肿瘤溶解综合征(TLS)、细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、B细胞发育不全、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)、血细胞减少症、移植物抗宿主病(GvHD)、高血压、肾功能不全、病毒性脑炎或其组合。16.如权利要求1
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15中任一项所述的方法，其还包括任选地在所述人类患者显示出进行性疾病(PD)之后向所述人类患者施用一个或多个后续剂量的所述基因工程化T细胞群体，其中所述人类患者具有既往反应。17.如权利要求16所述的方法，其中所述人类患者在所述后续剂量的所述基因工程化T细胞群体之前2
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7天内接受淋巴细胞清除治疗。18.如权利要求17所述的方法，其中所述人类患者表现出显著的血细胞减少症，并且在所述后续剂量的所述基因工程化T细胞群体之前未接受淋巴细胞清除治疗。19.如权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是非霍奇金氏淋巴瘤，所述非霍奇金氏淋巴瘤任选地选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别淋巴别B细胞淋巴瘤、转化滤泡性淋巴瘤(FL)和3b级FL。20.如权利要求19所述的方法，其中DLBCL是非特指型(NOS)的DLBCL。21.如权利要求1
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20中任一项所述的方法，其中所述人类患者具有至少一个可测量的病变，所述病变为氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(PET)阳性。22.如权利要求1
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21中任一项所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是难治性的和/或复发性的。23.如权利要求1
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22中任一项所述的方法，其中所述人类患者已经经历过一个或多个线数的既往抗癌疗法。24.如权利要求23所述的方法，其中所述人类患者已经经历过两个或更多个线数的既往抗癌疗法。25.如权利要求23或权利要求24所述的方法，其中所述既往抗癌疗法包括抗CD20抗体、含蒽环类药物的方案或其组合。26.如权利要求25所述的方法，其中所述人类患者具有难治性或复发性的转化FL，并且在转化为DLBCL后已经经历过至少一个线数的针对疾病的化疗。27.如权利要求22
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26中任一项所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是难治性的，并且所述人类患者在最后的治疗中具有进行性疾病，或在至少两个治疗周期后具有疾病稳定，其中疾病稳定的持续时间长达6个月。28.如权利要求1
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27中任一项所述的方法，其中所述人类患者既往自体造血干细胞移植(HSCT)失败或不符合既往自体HSCT条件。29.如权利要求1
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28中任一项所述的方法，其中所述人类患者在用所述基因工程化T细胞群体治疗后进行另外的抗癌疗法。
30.如权利要求1
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29中任一项所述的方法，其中所述人类患者具有以下特征中的一种或多种：(a)具有美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态0或1；(b)充分的肾功能、...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：克里斯珀医疗股份公司，
类型：发明
国别省市：