一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，通过3

【技术实现步骤摘要】
一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体相关
，具体为一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)的化学名称是：1
‑
(((1
‑
(R)
‑
(3
‑
(2
‑
(7
‑
氯
‑2‑
喹啉基)
‑
乙烯基)苯基)
‑3‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基乙基)苯基)丙基)硫基))甲基)环丙基乙酸钠，结构式如下：
[0003][0004](E)
‑2‑
[3
‑
[3
‑
[2
‑
(7
‑
氯
‑2‑
喹啉基)乙烯基]苯基]‑3‑
氧代丙基]苯甲酸甲酯目前报道的合成孟鲁司特钠的工艺路线中关键中间体，其化学结构如下所示：
[0005][0006]目前该关键中间体的合成路线主要有以下两种：
[0007]Merck公司以间苯二甲醛和7
‑
氯
‑2‑
甲基喹啉为初始原料，经过缩合生成3
‑
[(E)
‑2‑
(7
‑
氯喹啉基)乙烯基]苯甲醛，然后与格氏试剂乙烯基溴化镁反应，最后在醋酸钯的催化下与邻溴苯甲酸甲酯经过Heck反应生成式(II)的化合物，如，J.Org.Chem.58(1993)3731；WO 2008058118A1均采用此法，合成路线如路线一所示。
[0008]路线一：Merck公司孟鲁司特合成工艺路线
[0009][0010]鲁南制药以间苯二甲醛和7
‑
氯
‑2‑
甲基喹啉为初始原料，经过与3
‑
氰基苯甲醛缩合得到腈基化合物B1(3
‑
[(E)
‑2‑
(7
‑
氯喹啉基)乙烯基]苯甲腈)，腈基化合物B1与格式试剂化的化合物B2反应得到关键中间体化合物B3((E)
‑2‑
[3
‑
[3
‑
[2
‑
(7
‑
氯
‑2‑
喹啉基)乙烯基]苯基]‑3‑
氧代丙基]苯甲酸甲酯)，该路线所需化合物B2需要另外配置，制备化合物B2的步骤较多，因此路线总体工艺步骤较多，生产周期长，成本较高，且该路线整体收率不高，不适合工业化生产。
[0011]路线二：鲁南制药集团公司的合成工艺路线
[0012][0013]路线一是该路线副产物较多，收率较低，产物后处理麻烦，路线二该路线制备化合物B2的所需步骤较多，生产周期长，且路线总体收率不高，因此成本较高。

技术实现思路

[0014]针对现有技术的合成孟鲁司特钠关键中间体时工艺步骤较多，产率较低，产物处理不便等不足，本专利技术旨在提供一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，通过3
‑
乙酰基苯甲醛与7
‑
氯2
‑
甲基喹啉脱水缩合，再与2
‑
醛基苯甲酸甲酯进行缩合反应得到不饱和羰基化合物
Ⅴ
，最后氢化还原得到孟鲁司特钠关键中间体化合物
Ⅵ
，本专利技术反应步骤少，工艺简单，便于操作，各步骤产物收率均较高，反应条件也相对温和，且反应周期较短；此外，本专利技术记载的技术方案反应选择性高，副产物少，各步骤产物均易于分离，适合工业化扩大生产。
[0015]本专利技术工艺路线如下：
[0016][0017]本专利技术技术方案如下：
[0018]一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0019]第一步，向溶剂中加入有机酸，机械搅拌，加入反应物化合物Ⅰ与化合物Ⅱ，加入催化剂，加热回流反应，得到化合物Ⅲ；
[0020]第二步，向第一步所得化合物Ⅲ中加入NaOH水溶液，再向混合溶液中加入表面活性剂，恒温条件下，一边搅拌，一边滴加化合物Ⅳ，即2
‑
醛基苯甲酸甲酯，滴加完毕，继续反应一段时间，反应结束后混合液体经冷却、抽滤、洗涤、干燥、重结晶得到化合物
Ⅴ
；
[0021]第三步，将第二步反应得到的化合物Ⅳ通过还原剂及催化剂选择性还原，将化合物Ⅳ中的C
‑
C双键选择性还原，得到化合物
Ⅵ
；
[0022]进一步的，所述第一步反应溶剂为甲苯，所用催化剂为乙酸酐、丙酸酐，三氟乙酸酐或三氯甲磺酸酐中的一种，所述有机酸为与乙酸酐、丙酸酐，三氟乙酸酐或三氯甲磺酸酐对应中的一种酸。
[0023]进一步的，所述第一步反应各物质摩尔比反应物Ⅰ：反应物Ⅱ：有机酸：催化剂为1:(1.2～2.0)：(0.2～0.5):(1.5～2)，优选为1：1.5：0.3：1.75。
[0024]进一步的，所述第一步反应反应温度为120～125℃，反应时间为10～12h。
[0025]进一步的，所述第二步反应所用表面活性剂为十六烷基二甲基胺，所述活性剂用量为化合物Ⅲ的0.8～1.5mol％，优选为1mol％。
[0026]进一步的，所述所述第二步反应所用NaOH水溶液的浓度为10％wt。
[0027]进一步的，所述第二步反应恒温条件为25℃～30℃，2
‑
醛基苯甲酸甲酯滴加完毕后所需反应时间为2h。
[0028]进一步的，所述第三步反应所用溶剂为乙醇的水溶液，所述乙醇水溶液为体积分数50％的乙醇水溶液。
[0029]进一步的，所述第三步反应所用催化剂为六水合氯化镍，所述催化剂用量为化合物
Ⅴ
的3～8mol％，优选为5mol％。
[0030]进一步的，所述第三步反应所用还原试剂为硼氢化钾，所述化合物
Ⅴ
与还原剂用量的摩尔比为1：(0.5～0.55)，优选为1：0.52。
[0031]本专利技术的有益效果是：本专利技术所提供的技术方案相比于现有技术反应步骤少，工艺简单，便于操作，各步骤产物收率均较高，反应条件也相对温和，且反应周期较短；此外，本专利技术记载的技术方案通过醛基与酮基反应，以及硼氢化钾还原反应，反应的选择性很高，因此副产物少，本专利技术所用试剂反应产物及残余物均易于分离，产物处理简单，污染物少，符合绿色化学的理念，适合工业化扩大生产；同时，本专利技术为孟鲁司特钠合成研究工作者提供了一种新的合成路线及合成方法。
附图说明
[0032]图1为孟鲁司特钠的化学结构示意图；
[0033]图2为本专利技术的孟鲁司特钠关键中间体化学结构示意图；
[0034]图3为路线一工艺流程示意图；
[0035]图4为路线二工艺流程示意图；
[0036]图5为本专利技术的反应工本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：第一步，向溶剂中加入有机酸，机械搅拌，加入反应物化合物Ⅰ与化合物Ⅱ，加入催化剂，加热回流反应，得到化合物Ⅲ；第二步，向第一步所得化合物Ⅲ中加入NaOH水溶液，再向混合溶液中加入表面活性剂，恒温条件下，一边搅拌，一边滴加化合物Ⅳ，即2
‑
醛基苯甲酸甲酯，滴加完毕，继续反应一段时间，反应结束后混合液体经冷却、抽滤、洗涤、干燥、重结晶得到化合物
Ⅴ
；第三步，将第二步反应得到的化合物Ⅳ通过还原剂及催化剂选择性还原，将化合物Ⅳ中的C
‑
C双键选择性还原，得到化合物
Ⅵ
。2.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应溶剂为甲苯，所用催化剂为乙酸酐、丙酸酐，三氟乙酸酐或三氯甲磺酸酐中的一种，所述有机酸为与乙酸酐、丙酸酐，三氟乙酸酐或三氯甲磺酸酐对应中的一种酸。3.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应各物质摩尔比反应物Ⅰ：反应物Ⅱ：有机酸：催化剂为1:(1.2～2.0)：(0.2～0.5):(1.5～2)。4.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，徐春涛，罗小冬，张维冰，杨赛，秦闯，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：