绿原酸-黄芹素偶合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种绿原酸

【技术实现步骤摘要】
绿原酸
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黄芹素偶合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，特别涉及一种绿原酸
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黄芹素偶合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]目前的抗痛风药物主要包含黄嘌呤氧化酶抑制剂、促尿酸排泄药以及抗炎药三大类。黄嘌呤氧化酶抑制剂和促尿酸排泄药主要用于降低尿酸水平，抗炎药则用于痛风急性发作期，二者单独使用时对于急性痛风治疗效果较差。降尿酸药物和抗炎药联合应用时才能对急性痛风治疗发挥较好的效果。
[0003]绿原酸具有良好的抗炎活性，对炎症相关性疾病具有良好的防治作用，如对奶牛乳腺炎有明显的治疗效果，也可通过抑制透明质酸酶的活性起到抗炎作用。绿原酸可有效抑制NLRP3炎性小体活化，对于急性痛风的防治具有良好潜力。绿原酸较差的稳定性和药代动力学性质限制了它的临床应用，因而常常对绿原酸进行结构修饰来提高稳定性和抗炎活性，如1
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位羧基乙酯化产物及3,5
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位双咖啡酰基取代的绿原酸衍生物，其抗炎活性较绿原酸均有所提高。
[0004]黄酮化合物具有抗氧化、抗菌、抗病毒和抗癌等作用。黄酮化合物抑制XOD(黄嘌呤氧化酶)降低血清尿酸水平已得到较为详尽的研究，其中黄芹素、槲皮素、桑色素等黄酮化合物对XOD均具有很强的亲和力，是一类良好的天然XODI(黄嘌呤氧化酶抑制剂)。与非布索坦等化学小分子XODI相比，黄酮类XODI活性良好且毒副作用小，但黄酮类化合物较差的理化性质和药代性质限制了其在痛风治疗中的开发和应用，通过化学修饰对黄酮化合物进行改造优化其成药性对于扩展黄酮类化合物在痛风治疗中的应用具有重要意义。
[0005]鉴于绿原酸良好的NLRP3抑制活性及其在急性痛风治疗中的应用潜力和黄酮类化合物良好的XOD抑制活性，本专利技术根据药物拼合原理，设计并合成一类通过不同连接链连接的绿原酸
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黄芹素偶合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术目的在于提供一种绿原酸
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黄芹素偶合物及其制备方法和在痛风治疗中的应用。本专利技术中的绿原酸
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黄芹素偶合物具有良好的XOD和NLRP3抑制活性，表现出良好的痛风治疗效果。本专利技术的绿原酸
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黄芹素偶合物的合成方法简单高效。本专利技术提供的绿原酸
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黄芹素偶合物，相对于原有药物而言，具有增加脂溶性及稳定性、改变吸收性能、提高药效和降低毒性等特点。
[0007]本专利技术的绿原酸
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黄芹素偶合物是具有通式I或通式Ⅱ所示结构的化合物:
，，其中：R1和R2可以相同或不同，分别为H、烷基、芳基、杂环芳基、C(O)
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烷基、C(O)
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芳基、C(O)
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杂环芳基、C(O)
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胺基中的任意一种；R3和R4可以相同或不同，分别为H、烷基、芳基、杂环芳基、C(O)
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烷基、C(O)
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芳基、C(O)
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杂环芳基、C(O)
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胺基中的任意一种；通式I中：m = 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14，n = 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；通式Ⅱ中，m = 1、2、3、4、5或6；n = 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
[0008]本专利技术提供了一种绿原酸
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黄芹素偶合物制备方法，其过程如下：称取1eq化合物4a、化合物4b、化合物4c或化合物4d和1eq HOBT, 2eq EDCI于反应容器中, 加入DMF溶解后, 于室温搅拌反应10 min，随后加入1.2 eq化合物7a，于室温反应完全后加入清水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用清水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩过柱，得到浅黄色泡沫状固体，为化合物10a、化合物10b、化合物10c或化合物10d，即为绿原酸
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黄芹素偶合物。
[0009]本专利技术提供了另一种绿原酸
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黄芹素偶合物制备方法，其过程如下：称取1eq化合物4a和1eq HOBT, 2eq EDCI于反应容器中, 加入DMF溶解后, 于室温搅拌反应，随后加入1.2 eq化合物7b、化合物7c 、化合物7d、化合物7e中的任意一种，室温反应完全后加入清水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用清水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩过柱，得到浅黄色泡沫状固体，为化合物11a、化合物11b、化合物11c或化合物11d，即为绿原酸
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黄芹素偶合物。
[0010]本专利技术提供了另一种绿原酸
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黄芹素偶合物制备方法，其过程如下：
称取1eq化合物4a和1eq HOBT, 2eq EDCI于反应容器中, 加入DMF溶解后, 于室温搅拌反应，随后加入1.2 eq化合物9a、化合物9b、化合物9c、化合物9d中的任意一种，于室温反应完全后加入清水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用清水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩过柱，得到浅黄色泡沫状固体，为化合物12a、化合物12b、化合物12c或化合物12d，即为绿原酸
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黄芹素偶合物。
[0011]本专利技术所涉及的研究包括但不限于如下因素：其一，对绿原酸结构中的活性羧酸部位进行化学修饰，偶联上活性分子黄芹素，通过抗炎/降尿酸双重作用增强药效；其二，为了找到活性强、稳定性更好的绿原酸衍生物，将其结构中酚羟基和醇羟基等部位进行保护，增强药物在体内的代谢稳定性。其三，对以上绿原酸
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黄芹素偶合物进行药理活性筛选主要包括体内外的抗炎和降尿酸活性测试。通过构效关系分析，以构效关系研究结果进一步指导化学合成，找到活性更强，化学性质更稳定可用于临床的新药物。
[0012]连接链在蛋白水解靶向嵌合体和抗体偶联药物的开发中得到了广泛且详细的研究，发现连接链对于偶合分子的理化性质、成药性和活性具有重要影响。本专利技术将合成一系列含不同连接链和保护基团的绿原酸
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黄芹素偶合物，并系统考察连接链的长度、种类、刚性等因素对绿原酸
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黄芹素偶合物理化性质和活性的影响。
[0013]在另一方面，本专利技术还针对绿原酸
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黄芹素偶合物的药理活性进行了研究。高尿酸血症是痛风发病的生化基础，黄嘌呤氧化酶是尿酸生成过程中的关键酶。黄芹素具有黄嘌呤氧化酶抑制作用，通过抑制黄嘌呤氧化酶活性可减少尿酸的生成，降低体内的尿酸水平。因此，首先测定了绿原酸
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黄芹素偶合物对黄嘌呤氧化酶的抑制活性。发现，所合成的绿原酸
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黄芹素偶合物具有良好的黄嘌呤氧化酶抑制活性。
[0014]同时，炎症在痛风疾病的发展中起到关键作用，NLRP3炎性小体是痛风炎症发展过程中的重要识别受体，可作为痛风治疗中的作用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种绿原酸
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黄芹素偶合物，其特征在于，具有通式I或通式Ⅱ所示结构:，，其中：R1和R2分别为H、烷基、芳基、杂环芳基、C(O)
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烷基、C(O)
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芳基、C(O)
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杂环芳基、C(O)
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胺基中的任意一种；R3和R4分别为H、烷基、芳基、杂环芳基、C(O)
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烷基、C(O)
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芳基、C(O)
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杂环芳基、C(O)
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胺基中的任意一种；通式I中：m = 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14，n = 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；通式Ⅱ中，m = 1、2、3、4、5或6；n = 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。2.一种权利要求1所述的绿原酸
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黄芹素偶合物制备方法，其特征在于，过程如下：称取1eq化合物4a、化合物4b、化合物4c或化合物4d和1eq HOBT, 2eq EDCI于反应容器中, 加入DMF溶解后, 于室温搅拌反应10 min，随后加入1.2 eq化合物7a，于室温反应完全后加入清水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用清水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩过柱，得到浅黄色泡沫状固体，为化合物10a、化合物10b、化合物10c或化合物10d，即为绿原酸
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黄芹素偶合物。3.根据权利要求2所述的绿原酸
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黄芹素偶合物制备方法，其特征在于，化合物7a的合成步骤如下:化合物5的合成：称取1eq绿原酸和0.2 eq DMAP于反应容器中，随后加入醋酸酐 20 mL和吡啶 10 mL, 反应完全后，将反应液倒入冰水混合物中，并于室温搅拌，随后用3N稀盐酸调PH至2
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3，随后有白色固体析出，滤出固体并用适量清水洗涤，干燥后得到目标产物白色固体，为化合物5；化合物6a的合成：将1eq化合物5，1eq HOBT, 2eq EDCI称于反应容器中，加入二氯甲烷 50 mL溶解后，于室温搅拌，后加入2eq N
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叔丁氧羰基
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乙二胺，于室温搅拌反应，反应完全后，加入二氯甲烷 50 mL稀释，随后依次用清水，饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产物经柱层析得到目标产物化合物6a；化合物7a的合成：将1eq化合物6a溶于DCM中，随后加入50eq TFA, 体积比DCM: TFA= 3/1, 于室温搅拌反应，反应完全后，减压除去二氯甲烷，随后加入二氯甲烷再次旋干，所得粗产物经柱层析纯化得到白色泡沫状固体，得到化合物7a。4.一种权利要求1所述的绿原酸
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黄芹素偶合物制备方法，其特征在于，其过程如下：
称取1eq化合物4a和1eq HOBT, 2eq EDCI于反应容器中, 加入DMF溶解后, 于室温搅拌反应，随后加入1.2 eq化合物7b、化合物7c 、化合物7d、化合物7e中的任意一种，室温反应完全后加入清水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用清水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩过柱，得到浅黄色泡沫状固体，为化合物11a、化合物11b、化合物11c或化合物11d，即为绿原酸
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黄芹素偶合物。5.根据权利要求4所述的绿原酸
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黄芹素偶合物制备方法，其特征在于，化合物7b、化合物7c、化合物7d或化合物7e的合成步骤如下：化合物5的合成：称取1eq绿原酸和0.2 eq DMAP于反应容器中，随后加入醋酸酐 20 mL和吡啶 10 mL, 反应完全后，将反应液倒入冰水混合物中，并于室温搅拌，随后用3N稀盐酸调pH至2
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3，随后有白色固体析出，滤出固体并用适量清水洗涤，干燥后得到目标产物白色固体，为化合物5；化...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐长江，李玲，游胜勇，谢传奇，徐建国，
申请(专利权)人：江西省科学院应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：