成束神经移植物、其制造方法及将其用于治疗的方法技术

本公开提供可定制长度及直径的成束神经移植物及其制备方法。移植物是通过消化神经组织的神经束周围之原生细胞外基质(native extracellular matrix，ECM)及神经外膜而制成。一个或多个单独的束可接着被管状包夹于管状包夹材料中，包埋于涂覆材料或被涂覆材料涂覆，或两者皆有，以形成成束神经移植物。成束神经移植物是可定制的，且设计用于桥接神经间隙(nerve gap)；成束神经移植物的模块化允许复原几乎任何长度的神经缺损的连续性，并允许匹配患者之受体神经的直径。配患者之受体神经的直径。配患者之受体神经的直径。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】成束神经移植物、其制造方法及将其用于治疗的方法
相关申请的交叉引用
[0001]本专利申请要求获得2021年10月20日提交的美国非临时专利申请第17/451,489号的优先权，该申请要求获得2020年10月22日提交的美国临时专利申请第63/104,437号的优先权，这些申请的全部内容通过引用并入本文。


[0002]本公开一般而言是关于神经生物学及医学领域。更具体而言，本公开是关于成束神经移植物、制造此种神经移植物的方法及使用此种神经移植物治疗神经缺陷的方法。

技术介绍

[0003]神经损伤可引起各种类型的慢性疼痛，包括神经性疼痛。周边神经损伤是由多种意外损伤引起的常见临床挑战，且呈现急剧上升之趋势。周边神经损伤通常会导致瘫痪、麻痹及失去对相应之身体区域的自主控制。虽然神经损伤的手术修复目前是此类损伤的常见治疗方法，但结果并不理想。因此，需要新的策略来改善神经损伤后的轴突再生及目标器官之神经支配。
[0004]周边神经系统的神经元被理解为具有比中枢神经系统的神经元更高的内在再生能力，并且可以在合适的环境条件下再生轴突。然而，周边神经再生过程复杂且受多种因素控制，例如与神经再生有关的微环境。尽管如此，自体神经移植已被公认为修复周边神经缺损的黄金标准。
[0005]在许多临床情况下，没有足够的神经组织来允许通过被横切的神经之直接的端对端接合进行之周边神经的无张力重建。在这些情况下，可使用不同来源的神经移植物来桥接神经间隙。自体神经移植通常需要第二个手术部位，这需要额外的手术时间、永久性疤痕及供体神经区域的感觉丧失，且可能导致持续性之术后疼痛。自体神经移植物的替代物是使用经加工之同种异体神经移植物或经加工过之异种神经移植物，两者皆为神经再生提供生物基质，并且与自体神经移植物一样，可在没有免疫抑制的情况下使用。尽管如此，目前可用的商品级移植物技术是有限的，因为它们可能并非“适配”任何特定的手术需求。神经移植物的质量及可用性，特别是适合任何特定患者所需之长度及直径尺寸仍为一大挑战。事实上，目前可用的商品级神经移植物在长度及直径方面的尺寸有限，可能无法满足所有患者的需求。

技术实现思路

[0006]根据本公开，提供了一种成束神经移植物，其包括一个或多个神经束，其中该成束神经移植物基本上不含神经外鞘及原生细胞外基质物质。
[0007]此外，根据本公开，提供了一种制备成束神经移植物的方法，该方法包括：提供至少一种神经组织，该神经组织包括一个或多个神经束且包括原生细胞外基质物质及神经外鞘；以降解该原生细胞外基质物质及该神经外鞘的酶处理该至少一种神经组织；清洗经处
理的该至少一种神经组织以基本上将该酶去除及/或去活化并且基本上去除该原生细胞外基质物质之降解产物及该神经外鞘之降解产物，从而产生基本上不含该原生细胞外基质物质及该神经外鞘的一个或多个神经束；以及从基本上不含该原生细胞外基质物质及该神经外鞘的该一个或多个神经束之至少一个神经束形成成束神经移植物。
[0008]本
中具有通常知识者将理解，本文公开的神经移植物、制备神经移植物的方法及使用神经移植物的治疗方法可用于人类及其他脊椎动物的外科手术，以及用于实验室之研究、比较及分析。
[0009]本
中具有通常知识者还将理解，除了具体举例者之外，起始材料、生物材料、生物相容性材料、组分、生长因子、试剂、酶及溶液、疗法、药物以及制备与治疗方法可以在本公开的实践中使用而无需过度的实验。任何此类材料及方法之所有本领域中已知的功能等效物旨在包括于本公开中。
[0010]本文所述之使用成束神经移植物的制备与提供治疗的方法可以更好地使用可能会因其直径或束之数量不足而被拒绝使用的低产量供体。例如，本公开提供组合分离自多于一个的所采集之神经之束，以产生具有所欲长度及直径的成束神经移植物。因此，所公开的方法例如可以提高可用供体神经的产量，并使移植过程更有效率且更为经济。
[0011]由以下详细描述，本公开的其他目的、特征及优点将变得明显。然而，应当理解，详细描述及示例虽然指示了本公开的示例性实施方式，但仅通过说明的方式提出，因为在本专利技术的精神及范围内的各种改变及修改因详细描述而对本
中具有通常知识者而言将变得显而易见。应注意，单纯因为特定化合物属于一个通式并非意指其不会也属于另一通式。
[0012]除非上下文另有规定，否则单数形式“一”及“该”包括复数之参考。术语“大约”及“约”是指与参考数字或值几乎相同。如本文所用，术语“大约”及“约”通常应理解为涵盖指定量或值的
±
5％。申请专利范围中使用的术语“或”用于表示“及/或”，除非明确指出仅指替代方案、或替代方案为互斥的，尽管本公开支持仅指替代方案与“及/或”的定义。如本文所使用，“另一个”可表示至少第二者或更多。在本申请中，术语“约”用于表示一个值包括装置误差的固有变异、用于确定该值的方法或存在于研究对象之间的变异。
[0013]以上的一般描述及以下的详细描述都只是示例性及说明性的，而不对所要求保护的特征有所限制。如本文所用，术语“包括”、“包含”、“具有”、或该等之其他变体旨在涵盖非排他性的包含，从而包括组件列表的过程、方法、物品或设备不仅包括该等组件，还可以包括未明确列出的或此类过程、方法、物品或设备固有的其他组件。另外，本文中使用的术语“示例性”之意义为“示例”而非“理想”。此外，用于描述值范围的术语“之间”旨在包括本文所述的最小值及最大值。
[0014]已采用的术语及表达被用作描述性术语而非限制性术语，并且无意在使用此类术语及表达时排除所示及所描述的特征或其部分之任何等效物，但应理解，在所要求保护的公开范围内可以进行各种修改。
附图说明
[0015]以下图式构成本说明书的一部分并且被包括在内以进一步展示本公开的某些方面。通过参考这些图式之一者或多者并结合本文呈现之示例性实施方式的详细描述，能够
更佳地理解本公开。
[0016]图1示出周边神经组织的截面图。
[0017]图2示出去除神经外鞘及原生细胞外基质物质，并将个别神经束分离后的图1所示之周边神经组织的神经束。
[0018]图3示出放置于生物材料片材上之图2所示的个别神经束。
[0019]图4示出由图3所示的神经束及生物材料片材形成的神经移植物。
[0020]图5示出以酶处理神经组织之前的反映神经束及细胞外基质物质之经染色的神经组织。
[0021]图6示出以酶处理神经组织之后的经染色的神经束。
具体实施方式
[0022]本公开的神经移植物可制备成多种长度及直径以匹配多种手术需求。因此，本公开可提供更为成功的神经再生及更好的患者成果。示例性神经移植物、用于其制备的相关方法及使用神经移植物的相关治疗方法于下文详细描述。
[0023]根据本公开的一些实施方式，制备神经移植物包括提供具有一个或多个神经束的神经组织。
[0024]图1至4示出用于制备成束神经移植物114的神经组织1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种成束神经移植物，包括一个或多个神经束，其中该成束神经移植物基本上不含神经外鞘及原生细胞外基质物质。2.如权利要求1记载的成束神经移植物，其包括单个神经束。3.如权利要求1记载的成束神经移植物，其包括两个或更多个神经束。4.如权利要求3记载的成束神经移植物，其包括两个神经束至二十个神经束。5.如权利要求3或4记载的成束神经移植物，其中该成束神经移植物包括直径彼此基本上相近的神经束。6.如权利要求5记载的成束神经移植物，其中该神经束每一个的直径为约50μm与约1mm之间。7.如前述权利要求中任一项记载的成束神经移植物，其中该成束神经移植物的直径为约50μm与约1mm之间。8.如权利要求3至7中任一项记载的成束神经移植物，其中该成束神经移植物包括长度彼此基本上相近的神经束。9.如前述权利要求中任一项记载的成束神经移植物，其中该成束神经移植物的长度为约3mm与约200mm之间。10.如前述权利要求中任一项记载的成束神经移植物，其中该一个或多个神经束被管状包夹材料所管状包夹，该管状包夹材料包括生物相容性材料。11.如前述权利要求中任一项记载的成束神经移植物，其中该一个或多个神经束被包埋在涂覆材料中或被该涂覆材料涂覆，该涂覆材料包括生物相容性材料。12.如权利要求10或11记载的成束神经移植物，其中该管状包夹材料或该涂覆层材料之一者或两者的该生物相容性材料为生物可降解的。13.如权利要求10至12中任一项记载的成束神经移植物，其中该管状包夹材料及该涂覆材料之一者或两者的生物相容性材料为细胞外基质物质，该细胞外基质物质包括胶原蛋白、几丁聚糖、海藻酸盐、生物可降解之聚合物、纤维素、纤维蛋白原、纤维蛋白、蛋白质基聚合物、明胶、多糖、水凝胶或非原生细胞外基质物质之一者或多者。14.如权利要求10记载的成束神经移植物，其中凝胶、胶原蛋白、明胶、多糖、水凝胶、纤维蛋白、纤维蛋白原、海藻酸盐或非原生细胞外基质物质也被该管状包夹材料围绕。15.如权利要求10记载的成束神经移植物，其中该管状包夹材料包括接缝且该接缝被生物相容性粘合剂或密封剂密封。16.如前述权利要求中任一项记载的成束神经移植物，其中该一个或多个神经束是来自人类、来自非人类之动物或来自两者。17.如前述权利要求中任一项记载的成束神经移植物，其中该成束神经移植物进一步包括生长因子、细胞、包含混合细胞群中多种细胞类型的细胞混合物、细胞组分、非类固醇型抗炎剂或免疫抑制剂之一者或多者。18.如前述权利要求中任一项记载的成束神经移植物，其中该成束神经移植物为周边神经移植物或脊神经移植物。19.如前述权利要求中任一项记载的成束神经移植物，其中至少约50％、至少约85％、至少约95％、至少约99％或全部的原生细胞外基质物质已被去除。20.如前述权利要求中任一项记载的成束神经移植物，其中至少约95％、至少约99％或
全部的神经外鞘已被去除。21.一种制备成束神经移植物的方法，其特征在于，包括：提供至少一种神经组织，该神经组织包括一个或多个神经束且包括原生细胞外基质物质及神经外鞘；用降解该原生细胞外基质物质及该神经外鞘的酶处理该至少一种神经组织；清洗经处理的该至少一种神经组织，以基本上将该酶去除及/或去活化且基本上去除该原生细胞外基质物质之降解产物及该神经外鞘之降解产物，从而产生基本上不含该原生细胞外基质物质及该神经外鞘的一个或多个神经束；以及从基本上不含该原生细胞外基质物质及该神经外鞘的该一个或多个神经束中至少一个神经束形成成束神经移植物。22.如权利要求21记载的方法，进一步包括将基本上不含原生细胞外基质物质及神经外鞘的该一个或多个神经束彼此分离，其中该成束神经移植物由基本上不含原生细胞外基质物质及神经外鞘的被分离的该一个或多个神经束形成。23.如权利要求22记载的方法，其中形成该成束神经移植物包括以管状包夹材料对被分离的该一个或多个神经束之至少一个神经束进行管状包夹。24.如权利要求21至23中任一项记载的方法，其中形成该成束神经移植物包括将该至少一个神经束包埋在涂覆材料中或以该涂覆材料涂覆，该涂覆材料包括凝胶、粘合剂或两者皆有。25.如权利要求23记载的方法，其中形成该成束神经移植物包括：以生物相容性材料至少部分地填充该管状包夹材料及该至少一个神经束之间的空间；在两个或更多个神经束被用于形成该成束神经移植物的情况下以该生物相容性材料至少部分地填充该两个或更多个神经束之间的空间；或上述两者，该生物相容性材料包括凝胶、胶原蛋白、明胶、多糖、水凝胶、纤维蛋白、纤维蛋白原、海藻酸盐、纤维素、几丁聚糖或细胞外基质物质之一者或多者。26.如权利要求23记载的方法，其中形成该成束神经移植物包括将涂覆材料放置在管状包夹材料片材上，并以经涂覆之该管状包夹材料对该至少一个神经束进行管状包夹。27.如权利要求22记载的方法，其中该至少一个神经束被包埋在涂覆材料中或被该涂覆材料涂覆，该涂覆材料包括凝胶、粘合剂或凝胶与粘合剂，且其中被包埋或被涂覆的该至少一个神经束接着被管状包夹于管状包夹材料中，该管状包夹材料包括一种或多种细胞外基质物质，该细胞外基质物质包括胶原蛋白、几丁聚糖、海藻酸盐、生物可降解之聚合物、纤维素、纤维蛋白原、纤维蛋白、蛋白质基聚合物、明胶、多糖及/或水凝胶之一者或多者。28.如权利要求23至27中任一项记载的方法，其中该管状包夹材料及该涂覆材料之一者或两者的该生物相容性材料为生物可降解的。29.如权利要求21至28中任一项记载的方法，其中该成束神经移植物包括单个神经束。30.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：珍妮佛，
申请(专利权)人：阿克松根股份公司，
类型：发明
国别省市：