用于治疗疾病的双环化合物及其用途制造技术

本文提供用于调节肝细胞生长因子的化合物及其组合物。在一些实施方案中，提供所述化合物和所述组合物以用于治疗包括神经性病症的疾病。的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的双环化合物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年11月2日申请的美国临时申请第63/108,660号的优先权，该案的公开内容以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本公开总体上涉及化合物、组合物及其制备方法和用于治疗疾病，诸如神经退行性疾病的用途。

技术介绍

[0004]肝细胞生长因子(HGF)是参与包括胚胎和器官发育、再生和炎症的多个生物过程的多效性蛋白因子。HGF是皮层、运动、感觉、交感和副交感神经元发育和成熟的关键促成因素。HGF被翻译和分泌为无活性促HGF，但在裂解后，所产生的α和β
‑
亚单元由二硫键联接合以形成活性异二聚体。HGF的表达主要发生在间质细胞中，诸如成纤维细胞、成软骨细胞、脂肪细胞和内皮。表达还已证实在包括神经元、星形胶质细胞和室管膜细胞的中枢神经系统(CNS)中(Nakamura和Mizuno,2010)。HGF的所有生物活性通过MET介导，所述MET为充当HGF的唯一已知受体的跨膜受体酪氨酸激酶。已知MET参与各种生物过程，在发育、再生和对损伤的反应中具有已证明的作用。在HGF与MET的胞外域结合后，MET蛋白质的均二聚引起胞内域的自磷酸化。MET胞内域的磷酸化引起包括Gab1、GRB2、磷脂酶C和Stat3的各种效应蛋白的募集和磷酸化(Gherardi等人,2012；Organ和Tsao,2011)。这些效应蛋白接着与包括PI3K/Akt、Ras/Raf/MAPK、RAC1/CDC42、RAP/FAK等的下游信号传导路径相互作用以影响一系列细胞组分，包括基因调控、细胞骨架重排、细胞周期进展、细胞粘附、存活和增殖(Organ和Tsao,2011)。
[0005]因为HGF在发育(Nakamura等人,2011)、内稳态(Funakoshi和Nakamura,2003)、细胞死亡的抑制和再生(Matsumoto等人,2014)中具有已证明的作用，所以HGF/MET信号传导系统的刺激是针对一系列疾病状态的疗法的理想目标。已针对包括肝脏、肾脏、胃肠道、心血管组分、肺脏、皮肤、神经系统和肌肉组织的许多不同组织类型中的疾病和损伤提出涉及HGF活性调节的疗法(Matsumoto等人,2014)。然而，适用于调节HGF/MET信号传导活性的高度有效化合物尚有待探究和发现。
[0006]尽管已在本领域中取得进展，但仍需要用于治疗经HGF调节的疾病的改进化合物和方法。因此，在一个方面中，本文提供用于治疗神经退行性疾病的调节HGF的化合物。

技术实现思路

[0007]在某些实施方案中，本文描述用于调节肝细胞生长因子(HGF)以用于治疗疾病的化合物及其组合物。非限制性例示性实施方案包括：
[0008]实施方案1.一种式(I)化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐，其中：
[0011]L为直接键、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
或
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
；
[0012]各R
a
和R
b
独立地为H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；
[0013]R
1a
和R
1b
独立地为H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、卤基或C6‑
C
10
芳基烷基；
[0014]R2为H、氧代或硫酮基；
[0015]R3为C2‑
C6烷基、C3‑
C6烯基、C3‑
C6炔基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C6环烷基烷基、C6‑
C
10
芳基烷基、5元至10元杂芳基烷基或5元至10元杂环基烷基，
[0016]其中所述5元至10元杂芳基烷基或所述5元至10元杂环基烷基含有1至3个选自氮和氧的杂原子；
[0017]R4为C6‑
C
10
芳基、5元至10元杂芳基或5元至10元杂环基，
[0018]其中所述5元至10元杂芳基或所述5元至10元杂环基含有1至3个选自氮和氧的杂原子；
[0019]各R5独立地为C1‑
C6烷基、氧代或卤基；
[0020]R6为H、C1‑
C6烷基或氧代；
[0021]R7为H或氧代；
[0022]m为1或2；并且
[0023]n为0至3的整数；
[0024]其中各C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
环烷基烷基、C6‑
C
10
芳基、C6‑
C
10
芳基烷基、5元至10元杂芳基、5元至10元杂芳基烷基、5元至10元杂环基和5元至10元杂环基烷基任选地被一个至五个选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氨基、C1‑
C6卤烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤烷氧基、氰基、
‑
(C＝O)NH2、硝基、
‑
SO2(C1‑
C6烷基)和
‑
CO2H。
[0025]实施方案2.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为
‑
C(＝O)
‑
或
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
。
[0026]实施方案3.如实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为
‑
C(＝O)
‑
。
[0027]实施方案4.如实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
。
[0028]实施方案5.如实施方案4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
a
和R
b
各自为H，并且m为1。
[0029]实施方案6.如实施方案1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
1a
和R
1b
各自独立地为H；任选地被1至3个选自卤基、
‑
CO2H和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L为直接键、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
或
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
；各R
a
和R
b
独立地为H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；R
1a
和R
1b
独立地为H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、卤基或C6‑
C
10
芳基烷基；R2为H、氧代或硫酮基；R3为C2‑
C6烷基、C3‑
C6烯基、C3‑
C6炔基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C6环烷基烷基、C6‑
C
10
芳基烷基、5元至10元杂芳基烷基或5元至10元杂环基烷基，其中所述5元至10元杂芳基烷基或所述5元至10元杂环基烷基含有1至3个选自氮和氧的杂原子；R4为C6‑
C
10
芳基、5元至10元杂芳基或5元至10元杂环基，其中所述5元至10元杂芳基或所述5元至10元杂环基含有1至3个选自氮和氧的杂原子；各R5独立地为C1‑
C6烷基、氧代或卤基；R6为H、C1‑
C6烷基或氧代；R7为H或氧代；m为1或2；并且n为0至3的整数；其中各C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
环烷基烷基、C6‑
C
10
芳基、C6‑
C
10
芳基烷基、5元至10元杂芳基、5元至10元杂芳基烷基、5元至10元杂环基和5元至10元杂环基烷基任选地被一个至五个选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氨基、C1‑
C6卤烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤烷氧基、氰基、
‑
(C＝O)NH2、硝基、
‑
SO2(C1‑
C6烷基)和
‑
CO2H。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为
‑
C(＝O)
‑
或
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
。3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为
‑
C(＝O)
‑
。4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
a
和R
b
各自为H，并且m为1。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
1a
和R
1b
各自独立地为H；任选地被1至3个选自卤基、
‑
CO2H和
‑
C(＝O)NH2的取代基取代的C1‑
C6烷基；C1‑
C6烷氧基；卤基；或任选地被1至3个选自卤基和氨基的取代基取代的C6‑
C
10
芳基烷基。7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
1a
和R
1b
各自独立地为H、甲基、氟、2
‑
甲基丁基、
‑
CH2F、甲氧基、
‑
CH2CO2H、
‑
CH2C(＝O)NH2、苯甲基或4
‑
氨基苯甲基。8.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
1a
和R
1b
各自独立地为H或
C1‑
C3烷基。9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
1a
为甲基并且R
1b
为H。10.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
1a
和R
1b
各自为H。11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为硫酮基。13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氧代。14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C3‑
C6烷基、C3‑
C6烯基、C3‑
C6炔基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C6环烷基烷基、C6‑
C
10
芳基烷基、5元至10元杂芳基烷基或5元至10元杂环基烷基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述环烷基烷基、所述芳基烷基、所述杂芳基烷基或所述杂环基烷基任选地被一个至五个选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氨基、C1‑
C6卤烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤烷氧基、氰基、
‑
(C＝O)NH2、硝基、<...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：雅斯娜制药公司，
类型：发明
国别省市：