2,2制造技术

本发明专利技术公开了2,2

【技术实现步骤摘要】
2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯的医药新用途


[0001]本专利技术属于二硫代甲酸衍生物的医药新用途
，具体涉及2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯在制备抑制黑色素瘤细胞增殖药物中的应用。

技术介绍

[0002]黑色素瘤仅占所有皮肤癌的1%，但它却是最具侵袭和危险性的，在皮肤癌中90%来自黑色素瘤[1]。黑色素瘤是由良性病变（如黑色素细胞痣）到恶性肿瘤（称为黑色素瘤）转变而来。黑色素细胞是神经嵴衍生的细胞，在发育过程中会定植于皮肤、眼睛，在较小程度上，还会分布在全身范围的其它组织[2]。不对称、边界不规则、色斑、直径大于6mm、病变演变（大小、颜色、形状或痣发生变化）和“看起来有点怪是黑色素瘤诊断的准则。黑色素瘤分为两类：皮肤性黑色素瘤和非皮肤性黑色素瘤。非皮肤性黑色素瘤又分为：紫外线引起CSD黑色素瘤、非CSD黑色素瘤及四种常见基因亚型（BRAF、 RAS、 NF1基因突变及三野生型）； 而皮肤性黑色素瘤分为：葡萄膜的、肢端的及粘膜的黑色素瘤[3]。流行病学研究表明皮肤白皙的人更容易患皮肤黑色素瘤，而皮肤较深的人更易患非皮肤黑色素癌。非皮肤黑色素瘤发生在紫外线暴露程度低的区域，如葡萄膜、粘膜组织和肢端组织，而皮肤黑色素癌发生在更容易受到有害紫外线辐射损害的区域。早期阶段的黑色素瘤是“可治愈的”，然而，转移后的难以治疗，五年生存率仅为25%。黑色素瘤转移常见位点有肺、肝、脑、骨和皮肤[4]；葡萄膜黑色素瘤转移第一个位点是肝脏，也是唯一转移灶[5
‑
7]。
[0003]从分子角度上看，BRAF、RAS、NF1基因突变引起功能丧失；另外，在三阴的亚型里发现GNAQ、GNA11、KIT、CTNNB1及EZH2基因或促进子突变，这些突变均导致MAPK及PI3K/AKT通路活化，刺激黑色素瘤细胞快速增值[8]。
[0004]黑色素瘤的治疗包括：手术治疗：无论黑色素瘤的诊断阶段如何，原发肿瘤都可通过局部广泛切除手术切除，以控制局部疾病并防止癌症进一步扩散。对于原位黑色素瘤，手术被认为是有效的。化疗：紫杉醇、顺铂、替莫唑胺、达卡巴嗪、卡铂是临床常用的化疗药物。肝导向治疗是将肝动脉栓塞与浓缩剂量的化疗药物（包括顺铂和1,3
‑
双(2
‑
氯乙基)
‑1‑
亚硝基脲（BCNU））的灌注相结合治疗手段[9]。化疗也是晚期黑色素瘤患者难治性、进行性或复发性黑色素瘤的姑息性/挽救性治疗[10
‑
11]。放射治疗：通常黑色素瘤是一种抗辐射的肿瘤，但在某些情况下，辐射可用于治疗黑色素瘤。靶向治疗： 主要有BRAF、RAS、NF1抑制剂，如Vemurafenib用于BRAF V600E激活突变的黑色素瘤，机制上该药物是通过抑制过度激活MAPK通路的激酶活性[12]。免疫治疗：主要是一类免疫检查点抗体，如PD
‑
L1阳性黑色素瘤患者，使用PD
‑
1抗体治疗的有效率为50%
‑
60%，比PD
‑
L1阴性黑色素瘤存活率高（10%
‑
20%），然而，在一些PD
‑
L1阳性肿瘤患者中，他们对抗PD
‑
1治疗没有反应。
[0005]目前困境：细胞毒性抗癌药物顺铂、紫杉醇、阿霉素、5
‑
氟尿嘧啶（5
‑
FU）以及靶向药物伊马替尼、埃洛替尼和尼沃单抗在临床癌症治疗中发挥着关键作用。然而，药物处理肿瘤细胞时，也导致宿主细胞逐渐适应，由此降低了药物得敏感性，即产生耐药性，这严重影响了它们的抗癌功效[13]。药物抗性与多种基因改变有关。许多研究表明，耐药性除了减少
anticancer chemotherapy, 2021;57: 100770。
[0019]14. Sulkowska M, Famulski W, Bakunowicz
‑
Lazarczyk A, Chyczewski L, Sulkowski S. Bcl
‑
2 expression in primary uveal melanoma. Tumori. 2001; 87:54
–
57。
[0020]15. Ubellacker J. M, Tasdogan A, Ramesh V, Shen B, et al., Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis. Nature, 2020; 585(7823): 113
‑
118。

技术实现思路

[0021]本专利技术的目的是提供了2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯的医药新用途。
[0022]本专利技术为实现上述目的采用如下技术方案，2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯在制备抑制黑色素瘤细胞增殖药物中的应用，该2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯的结构式为：。
[0023]进一步限定，所述2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯能够诱导黑色素瘤细胞副调亡，尤其是具有调亡抗性的黑色素瘤细胞。
[0024]进一步限定，所述黑色素瘤细胞为具有铁死亡抗性的黑色素瘤细胞。
[0025]本专利技术具有以下优点和有益效果：（1）2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯对黑色素瘤具有极好的抑制作用， 优于临床常用的顺铂；（2）本专利技术首次发现2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯能够诱导副凋亡（paraptosis），可有效地对抗凋亡（apoptosis）抗性（缺陷）的癌细胞；（3）2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯对铁死亡抗性的黑色素瘤细胞具有很好抑制活性。
附图说明
[0026]图1为2,2
’ꢀ‑
二吡啶酮腙硫代甲酸丁酸酯及顺铂对黑色素肿瘤细胞的生长抑制作用，其中（A）SK
‑
MEL
‑
28细胞；（B）A375细胞。
[0027]图2为2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯使SK
‑
MEL
‑
28细胞发生副凋亡，其中（A）DMSO（N,N
‑
二甲基亚砜）；（B）二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯的囊泡形成（显微镜下观）；（C）囊泡统计；（D）alix的变化；（E）CHX对2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯诱导囊泡化的影响；（F）CHX对2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯诱导alix的影响； （G）alix变化的统计学分析。
[0028]图3为2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯诱导SK
‑
MEL
‑
28的囊泡形成的位置，内质网染料：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯在制备抑制黑色素瘤细胞增殖药物中的应用，该2,2
’‑
二吡啶酮腙二硫代甲酸丁酯的结构式为：。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：付云，李晋雪，王汝芳，李勇莉，李翠萍，李长正，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：