Dp44mT在制备抗白念珠菌药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了小分子药物Dp44mT在制备抗白念珠菌药物中的应用和Dp44mT在制备预防和/或治疗白念珠菌引起的疾病的药物中的应用。本发明专利技术发现新型小分子化合物Dp44mT具有抗白念珠菌的作用，同时与常用的抗真菌药有着不同的抗真菌机制，如能够抑制白念珠菌生物膜形成，因此减少了白念珠菌耐药性的形成，并为临床上白念珠菌相关感染提供潜在的新型治疗方式。白念珠菌相关感染提供潜在的新型治疗方式。白念珠菌相关感染提供潜在的新型治疗方式。

【技术实现步骤摘要】
Dp44mT在制备抗白念珠菌药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及Dp44mT在制备抗白念珠菌药物中的应用。

技术介绍

[0002]白念珠菌引起各种浅表和系统性真菌感染，是抗真菌研究的一个重要焦点。据估计，全球每年有超过25万名患者发生侵袭性念珠菌病，其死亡率超过40％。尽管目前已经发现了100多种念珠菌，但白念珠菌仍然被视为最常见的条件致病性菌种，80％的念珠菌感染与白念珠菌有关，其约占重症监护病房感染的19％。因此，白念珠菌感染常常会给社会以及经济带来沉重的负担。
[0003]目前，有四类抗真菌药物可用于治疗白念珠菌感染：
①
唑类(氟康唑、伏立康唑)；
②
多烯类(两性霉素B)；
③
棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净)和
④
氟胞嘧啶。然而，白念珠菌已经进化出多种耐药机制，导致患者罹患白念珠菌感染时容易出现对多类抗真菌药物具有耐药性。而高耐药率的发生常常伴发着高死亡率，其存在的可能原因如下：
[0004]①
临床上以及农业上抗真菌药物的不规范以及过度使用。
[0005]②
念珠菌感染很难用标准的实验室方法来识别，因此，微生物感染病原体往往会被误认，导致采取不恰当的治疗措施。
[0006]③
念珠菌容易在患者之间传播。
[0007]目前治疗白念珠菌感染，容易对常用抗真菌药产生高耐药发生率，从而导致其感染的治疗困难性加大。自念珠菌出现耐药性可能与以下原因有关：
[0008](1)改变靶标分子：改变靶蛋白的结构从而降低药物敏感性或者过表达靶蛋白，从而导致药物失效，如ERG11基因的突变导致唑类药物靶酶的氨基酸序列发生改变，从而使唑类药物失效。
[0009](2)细胞内药物含量的降低：通过降低细胞渗透性或者增强细胞膜外排泵活性，从而减少细胞内药物的含量，如白念珠菌细胞中胞嘧啶渗透酶的活性降低，可以减少对5
‑
FC的吸收，导致耐药性的产生。
[0010](3)改变代谢途径：真菌可以通过改变代谢途径来增强对药物的耐药性，如对多烯类化合物的耐药性主要是通过麦角甾醇生物合成基因的功能缺失突变而耗尽麦角甾醇，从而产生了替代性甾醇，这些甾醇不能有效地与多烯类相互作用，因此对抗真菌药敏感性降低。
[0011](4)细胞壁适应性改变：Fks1蛋白是葡聚糖合成酶复合体的一个催化亚单位，其编码基因发生突变，很可能导致其对棘白菌素的敏感性降低。
[0012](5)白念珠菌生物膜的形成：白念珠菌生物膜能够减少药物进入到细胞内，从而增加对常用的抗真菌药(如氟康唑)的耐药性。
[0013]虽然目前对于抗白念珠菌药出现耐药性的机制有所了解，但是想要在原有抗真菌药的基础上通过影响耐药机制来增强抗真菌效果或者逆转耐药性的方法比较困难，因此通过探索新的小分子化合物的抗真菌效果，从而达到治疗白念珠菌感染的效果。

技术实现思路

[0014]为了克服现有技术中的缺陷，本专利技术提供了小分子药物Dp44mT在制备抗白念珠菌药物中的应用，经实验验证其具有抗白念珠菌浮游状态以及生物膜形成的作用，给未来治疗白念珠菌感染带来了潜在的可能性，会相应的降低社会和经济负担。
[0015]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0016]本专利技术的第一方面是提供Dp44mT在制备抗白念珠菌药物中的应用。
[0017]进一步地，上述药物具有抗白念珠菌浮游状态作用、能够抑制白念珠菌生物膜形成。
[0018]本专利技术的第二方面是提供Dp44mT在制备预防和/或治疗白念珠菌引起的疾病的药物中的应用。
[0019]进一步地，上述白念珠菌引起的疾病为皮肤念珠菌病、粘膜念珠菌病或内脏及中枢神经念珠菌病。
[0020]进一步地，上述白念珠菌引起的疾病选自皮肤炎症、甲沟炎、肛周炎、腹股沟炎、阴道炎、口角炎、鹅口疮，白念珠菌引发的肺炎、肠胃炎、心内膜炎、脑膜炎和脑炎。
[0021]进一步地，上述药物具有抗白念珠菌浮游状态作用、能够抑制白念珠菌生物膜形成。
[0022]本专利技术的第三方面是提供一种抗白念珠菌药物，其包括Dp44mT和药学上可接受的载体或赋形剂。
[0023]进一步地，上述药物的剂型为外用剂型、注射剂型或口服剂型。
[0024]本专利技术的第四方面是提供一种预防和/或治疗白念珠菌引起的疾病的药物，其包括Dp44mT和药学上可接受的载体或赋形剂。
[0025]进一步地，上述白念珠菌引起的疾病为皮肤念珠菌病、粘膜念珠菌病或内脏及中枢神经念珠菌病；优选选自皮肤炎症、甲沟炎、肛周炎、腹股沟炎、阴道炎、口角炎、鹅口疮，白念珠菌引发的肺炎、肠胃炎、心内膜炎、脑膜炎和脑炎。
[0026]进一步地，上述药物的剂型为外用剂型、注射剂型或口服剂型。
[0027]本专利技术采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
[0028]本专利技术发现新型小分子化合物Dp44mT具有抗白念珠菌的作用，同时与常用的抗真菌药有着不同的抗真菌机制，如能够抑制白念珠菌生物膜形成，因此减少了白念珠菌耐药性的形成，并为临床上白念珠菌相关感染提供潜在的新型治疗方式。
附图说明
[0029]图1显示了小分子化合物Dp44mT对白念珠菌生物膜形成活性的抑制作用。
具体实施方式
[0030]下面通过具体实施例和附图对本专利技术进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本专利技术，但是下述实施例并不限制本专利技术范围。
[0031]实施例中方法如无特殊说明的采用常规方法，使用的试剂如无特殊说明的使用常规市售试剂或按常规方法配制的试剂。
[0032]实施例1
[0033]本实施例验证白念珠菌对小分子化合物Dp44mT的敏感性——药敏实验，具体的实验步骤和结果如下：
[0034]①
将含有小分子化合物Dp44mT以及氟康唑的RPMI1640培养基分别用不含试剂的RPMI1640培养基在96孔板里进行横向倍比稀释，浓度依次为：32μg/mL，16μg/mL，8μg/mL，4μg/mL，2μg/mL，1μg/mL，0.5μg/mL，0.25μg/mL，0.125μg/mL，0.0625μg/mL；
[0035]②
将过夜培养的白念珠菌离心，PBS清洗之后稀释成103个/mL，将菌液铺在96孔板上；
[0036]③
将96孔板放至30℃恒温培养24小时，吹打混匀后测OD
595
。
[0037]如表1所示，小分子化合物Dp44mT对浮游状态白念珠菌的最低抑制浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)与常用抗真菌药氟康唑对浮游状态白念珠菌的MIC相同，均为0.25μg/mL，因此Dp44mT具有抗白念珠菌浮游状态的作用。
[0038]表1.小分子化合物Dp44mT对白念珠菌的最低抑制浓度...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Dp44mT在制备抗白念珠菌药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物具有抗白念珠菌浮游状态作用、能够抑制白念珠菌生物膜形成。3.Dp44mT在制备预防和/或治疗白念珠菌引起的疾病的药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述白念珠菌引起的疾病为皮肤念珠菌病、粘膜念珠菌病或内脏及中枢神经念珠菌病，优选选自皮肤炎症、甲沟炎、肛周炎、腹股沟炎、阴道炎、口角炎、鹅口疮，白念珠菌引发的肺炎、肠胃炎、心内膜炎、脑膜炎和脑炎。5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物具有抗白念珠菌浮游状态作用、能够抑制白念珠菌生物膜形成。6.一种抗白念珠菌药物，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄欣，柴小伟，
申请(专利权)人：上海市同济医院，
类型：发明
国别省市：