一种TGF-β受体抑制剂在治疗肺血管疾病方面的应用制造技术

本发明专利技术属于肺血管疾病治疗领域，具体公开了一种TGF

【技术实现步骤摘要】
family signaling.Sci Signal，2019，12(570)
[0011][5]MarOrriols,Maria Catalina Gomez
‑
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2995
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‑
872
[0013][7]Masato Morikawa,Rik Derynck,Kohei Miyazono.TGF
‑
βand the TGF
‑
βFamily:Context
‑
Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology.Cold Spring Harbor Perspectives in Biology，2016，8(5)：a21873
[0014][8]M.Thomas,C.Docx,A.M.Holmeset al.Activin
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‑
389

技术实现思路
：
[0015]为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术提供用一种TGF
‑
β受体抑制剂在治疗肺血管疾病方面的应用。
[0016]作为本专利技术的一个目的，本专利技术提供TGF
‑
β受体小分子抑制剂C
22
H
18
FN7在改善肺动脉高压方面的应用。
[0017]优选的，通过调节TGF
‑
β受体信号通路改善肺动脉高压相关指标。
[0018]优选的，通过抑制TGF
‑
β1的受体ALK5和Activin A的受体ALK4，可降低野百合碱诱导的大鼠右心室收缩压和肺血管阻力，明显提高生存率。
[0019]优选的，小分子化合物C
22
H
18
FN7可以抑制基因PAI
‑
1、CTGF、Fn1、Col1α1、GM
‑
CSF、IL
‑
6或α
‑
SMA的表达，并促进CDH5和Bmpr2基因的表达。
[0020]优选的，肺动脉高压大鼠模型通过野百合碱诱导建立，符合国家新药审批要求。
[0021]有益效果：
[0022]本申请研究了用于缓解肺血管疾病如肺动脉高压的TGF
‑
β受体抑制剂，该化合物属于小分子化合物，通过抑制TGF
‑
β1的受体ALK5和Activin A的受体ALK4的丝/苏氨酸蛋白激酶位点的活化，抑制smad2/3的磷酸化，从而减少下游信号传导，抑制肺血管内皮细胞增殖和间质转化，降低野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型的右心室收缩压，明显提高生存率。体外实验中，在ActivinA激活下，该化合物可抑制肺血管内皮细胞表达ALK4和ALK5基因，促进BMPR2基因表达升高，还可抑制TGF
‑
β1和ActivinA下游基因PAI
‑
1和CTGF的表达。
附图说明：
[0023]图1为构建野百合碱诱导大鼠肺动脉高压和使用化合物的实验流程图。
[0024]图2为野百合碱诱导3周后造模大鼠右心室压力检测结果。
[0025]图3为右心室压力测量图。
[0026]图4为右心室输出量结果。
[0027]图5为射血分数指标。
[0028]图6为三尖瓣环收缩期位移图。
[0029]图7为Fulton指数图。
[0030]图8为肺血管阻力图。
[0031]图9为大鼠生存曲线图。
[0032]图10为大鼠肺组织HE染色。
[0033]图11为大鼠肺组织SM22α染色和血管厚度定量图。
[0034]图12为大鼠肺组织ALK4染色和定量图。
[0035]图13为大鼠肺组织ALK4、Bmpr2和磷酸化Smad1/5蛋白表达图。
[0036]图14为大鼠肺组织ALK4、Bmpr2和磷酸化Smad1/5蛋白表达定量图。
[0037]图15为大鼠肺组织基因表达图。
[0038]图16为人肺血管内皮细胞基因表达图，其中AT
‑
1、AT
‑
2、AT
‑
4分别表示Activin A+TEW(1nM)，Activin A+TEW(2nM)，Activin A+TEW(4nM)。
[0039]图17为人肺血管内皮细胞间质转化相关基因表达图。
[0040]图18为该化合物结构式。
具体实施方式
[0041]为更好的说明本专利技术的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本申请作进一步说明。
[0042]实施例1
[0043]本专利技术基于肺血管内皮TGF
‑
β信号通路。首先购买170
‑
180克SD大鼠，分为对照组、实验组和治疗组，分组如表1所示。实验组和治疗组使用剂量为55mg/kg的野百合碱(MCT)腹腔注射大鼠，对照组腹腔注射等体积PBS溶液，处理2周。
[0044]野百合碱诱导肺动脉高压大鼠3周后，通过右心导管测量Control组、MCT组和MCT+PBS组的右心室收缩压，证明MCT诱导大鼠肺动脉压力升高后，随后在治疗组中使用两种不同浓度的该化合物对大鼠进行每周灌胃处理(20m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.TGF
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β受体小分子抑制剂C
22
H
18
FN7(CAS号为1352608
‑
82
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2)在治疗肺血管疾病方面的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：通过调节TGF
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β受体信号通路改善肺动脉高压相关指标。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：通过抑制TGF
‑
β1的受体ALK5和Activin A的受体ALK4，可降低野百合碱诱导的肺动脉...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨隽，景书亮，毛佩，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：