＊＊＊一种制备下式的２－取代苯甲醛类化合物的方法，式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ａ的定义同说明书。这些化合物用于制备药物活性化合物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及在合成药物活性试剂中制备有用中间体的新的中间体和方法。2-取代的苯甲醛是制备药物活性化合物的有用的中间体，例如，一些作为白细胞三烯拮抗物并可用来治疗哮喘的化合物可以由具有下列通式(Ⅰa)的2-取代苯甲醛制得 其中Rx是(L)a-(CH2)b-(T)c-M;a值为0或1;b值为3至14;c值为0或1;L和T独立地是硫，氧，或CH2;M是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或任意地被溴、氯、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;R2和A可独立地选自H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2;或者R1和A是H，R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-M，其中a，b，c，L，T和M的定义与前相同。这类化合物已在例如美国专利4，820，719，美国专利4，874，792和欧洲专利EP-A0，296，732中被公开。这些文献作为参考文献并入本文。因此，文献中已报导了两种制备2-取代苯甲醛的一般方法1)在钯催化作用下将取代的1-炔基化合物对2-卤代苯甲醛加成，导致偶联而直接得到2-(1-炔基)苯甲醛;2)把2-甲氧基苯甲酸转化为2-(2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-恶唑啉，然后用烷基或芳烷基格氏试剂处理，以制备出相应的2-(2-烷基苯基)-4，4-二甲基-恶唑啉或2-(2-芳基烷基苯基)-4，4-二甲基-恶唑啉(然后用碘甲烷处理2-取代的恶唑啉，用硼氢化钠还原，再进行酸水解即产生相应的2-取代苯甲醛)。后一种方法是基于Meyer等人发现的方法，可参看J.Org.Chem.，43，1372(1978年)。类似的制备2-取代苯甲醛的方法也曾被Perchmock等人所公开，可参看J.Med.Chem.，28，1145(1985年)。一般，这些方法是采用通过其官能团置换芳环上取代基的试剂。使芳环发生亲核取代从而在芳环的邻位加入一个取代基的方法也是已知的。Org.Reaction26，43-61(1979年)报导某些含有氮杂原子并连接在苯环上的官能团能使苯环对锂化反应变得稳定，特别是在邻位，锂化的位置然后可用适当的亲电试剂处理而发生取代反应。已报导的对于达到这一目的特别有效的官能团是一或二烷基酰胺类，胺类，N，N-二烷基腙类，咪唑啉类和恶唑啉类。De Silva等人在Tetrahedron Lett.，5107(1978年)中报导用仲丁基锂和二异丙基胺在苯甲酰胺的邻位进行锂化反应。Trecourt等人在J.Org.Chem.，53，1367(1988年)中报导用甲基锂和催化量的二异丙胺在2-甲氧基吡啶的邻位进行锂化反应。但据报导芳基碳亚胺类则由于它们容易在碳亚胺位置发生反应以及α-去质子化反应而只有有限的合成适用性。参看Org.Reactions，26，57-58(1979年)。Zeigler等在J.Org.Chem.，41，1564(1976年)杂志上报导，如果有邻近的醚取代基存在，则芳基碳亚胺类也可被诱导而发生邻位的锂化反应。此外，已有报导，如果甲基是处在苯甲酰胺类，2-苯基咪唑啉类和2-苯基恶唑啉类的邻位，则甲基也可被锂化。例如，Watanabe等人在J.Org.Chem.，49，742(1984年)中报导，在异香豆素类的合成中经过邻位甲苯酰胺扩展侧链;Gschwend等人在J.Org.Chem.，40，2008(1975年)中报导，经由2-(邻-甲苯基)恶唑啉的锂化来延伸苄基侧链;还有Houlihan在美国专利4，100，165中报导，二锂化的2-(邻-甲苯基)咪唑啉可与酯和酰卤类发生缩合反应。现行的合成本专利技术中的2-取代苯甲醛的方法都使用昂贵的试剂或多步反应方法，这使它们在工业规模制备2-取代苯甲醛中没有吸引力。因此，需要有另外的有效制备2-取代苯甲醛类的方法。本专利技术的一个目的是提供一种新的和有效的制备具有下式(Ⅰb)化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;q是0至8;p，r和s独立地是0或1;T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;和Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I。本专利技术的一个特征是制备下式化合物的方法 式中A，R1，R2，L1，L2，q，p，r，s，T和Z的定义与前面式(Ⅰb)的相同;该方法包括把式(Ⅲ)化合物与一种碱和式(Ⅳ)化合物反应，然后用酸处理反应的产物; 式中R2和A的定义与上面式(Ⅰb)的相同;R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;t值为0或1;式中L1，L2，p，q，r，s，T和Z的定义与上面式(Ⅰb)的相同，X是一个可置换的基团。本专利技术的另一个特征是提供下式(Ⅱ)的新的中间体 式中R1，R2和A的定义与式(Ⅰb)中的相同;R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;t值为0或1。本专利技术的另一特征是提供一种制备式(Ⅱ)的新中间体的方法，它包括把式(Ⅲ)的化合物 式中A，R2和R3的定义与式(Ⅱ)的相同，与一种碱和式(Ⅳ)化合物进行反应，式中L1、L2、p、q、r、s、T和Z的定义与前面式(Ⅰb)中的相同，X是一个可置换的基团。本专利技术再一个特征是提供一种经过改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括在加碱之前往反应混合物中加入催化量的一种有机胺。本专利技术还有另一个特征是提供一种经过改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括往反应混合物中加入烷氧化钠或烷氧化钾。本专利技术的另一个特征是提供一种经过改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括在特定的温度范围内进行上述反应。本专利技术公开了有用的中间体和一种制备式(Ⅰb)化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;q值为0至8;p，r和s独立地是0或1;T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I;该方法包括将式(Ⅲ)化合物与一种碱和式(Ⅳ)化合物反应，然后用酸处理反应产物，式(Ⅲ)是 式中R2和A的定义与前相同;R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;t值为0或1;式(Ⅳ)是式中L1、L2、p、q、r、s、T和Z的定义与前相同;和X是一个可置换的基团。此外，本专利技术公开了下式(Ⅱ)的新的中间体 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;L1和L2独立地是CH2CH2，CH本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备下式化合物的方法：＊＊＊（Ⅰｂ）式中：Ｒ↓［１］是ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－（Ｌ↓［１］）↓［ｐ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－（Ｌ↓［２］）↓［ｒ］－ＣＨ↓［２］－（Ｔ）↓［ｓ］－Ｚ；Ｌ↓［１］和Ｌ↓［２］各自独立地是ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，ＣＨ＝ＣＨ或Ｃ≡Ｃ；ｑ值为０至８；ｐ，ｒ和ｓ值各自独立地是０或１；Ｔ是Ｏ，Ｓ，ＣＨ↓［２］，ＣＨ＝ＣＨ，Ｃ≡Ｃ；Ｚ是Ｃ↓［１－４］烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或任意地被ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基；Ｒ↓［２］和Ａ各自独立地是Ｈ，ＣＦ↓［３］，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ或Ｉ；该方法包括把式（Ⅲ）化合物与一种碱和式（Ⅳ）化合物反应，然后用酸处理反应产物：＊＊＊（Ⅲ）式中Ｒ↓［２］和Ａ的定义与前相同；Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基，（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］苯基或Ｎ（Ｒ′）↓［２］基；Ｒ′是Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］苯基；并且ｔ值为０或１；Ｘ－ＣＨ↓［２］－（Ｌ↓［１］）↓［ｐ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－（Ｌ↓［２］）↓［ｒ］－ＣＨ↓［２］－（Ｔ）↓［ｓ］－Ｚ（Ⅳ）式中Ｌ↓［１］，Ｌ↓［２］，ｐ，ｑ，ｒ，ｓ，Ｔ和Ｚ的定义与前相同，并且Ｘ是一个可置换的基团。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：KJ冈巴茨，MA福思，JF海斯，MB米歇尔，SA史密夫，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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