结合CD38的抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及人源化抗CD38抗体(包括双表位抗体)、其制备方法、含有这些抗体的药物组合物及其用途。及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合CD38的抗体及其用途
[0001]本申请要求于2021年12月3日提交的PCT国际专利申请序列号PCT/CN2021/135423，其全文以引用方式并入本文。


[0002]本专利技术涉及人源化抗CD38抗体(包括双表位抗体)、其制备方法、含有这些抗体的药物组合物及其用途。

技术介绍

[0003]CD38于1980年首次被发现，为45kDa的膜结合蛋白。[1]它被描述为由定位于染色体4(4p15)上的基因编码的单链跨膜II型糖蛋白。[2]CD38包括长的C端胞外结构域(258个氨基酸，aa)、跨膜区段(21个aa)和短的N端胞质尾(21个aa)。
[0004]免疫系统中CD38的表达在淋巴细胞发育、活化和分化期间变化。事实上，人CD38在髓系胸腺细胞上高表达，在大多数循环成熟T细胞中下调，在T细胞活化时上调。CD38在免疫抑制细胞上表达，例如调节性T细胞、调节性B细胞和骨髓衍生的抑制细胞。在实体组织中，该蛋白由前列腺中的上皮细胞、胰腺中的β
‑
细胞、脑中的浦肯野细胞和神经原纤维缠结、肌细胞、肾小管、眼中的视本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗CD38 VHH纳米抗体，所述抗CD38 VHH纳米抗体包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且被包含在SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10中。2.一种抗CD38 VHH纳米抗体，所述抗CD38 VHH纳米抗体包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中：I.CDR序列根据Kabat方案定义，其中1)HCDR1包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列或由其组成，HCDR2包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列或由其组成，并且HCDR3包含SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列或由其组成；或者2)HCDR1包含SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列或由其组成，HCDR2包含SEQ ID NO:47所示的氨基酸序列或由其组成，并且HCDR3包含SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列或由其组成；或者，II.CDR序列根据IMGT方案定义，其中1)HCDR1包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列或由其组成，HCDR2包含SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列或由其组成，并且HCDR3包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列或由其组成；或者2)HCDR1包含SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列或由其组成，HCDR2包含SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列或由其组成，并且HCDR3包含SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列或由其组成。3.根据权利要求1或2所述的抗CD38 VHH纳米抗体，所述抗CD38 VHH纳米抗体包含SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的同一性并具有与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10相同的CDR的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列组成。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的抗CD38 VHH纳米抗体，所述抗CD38 VHH纳米抗体是人源化抗CD38 VHH纳米抗体。5.根据权利要求4所述的抗CD38 VHH纳米抗体，其中所述人源化抗CD38 VHH纳米抗体在人框架区中包含回复突变。6.根据权利要求4或5所述的抗CD38 VHH纳米抗体，其中所述人源化抗CD38 VHH纳米抗体包含：1)SEQ ID NO:11
‑
16中任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:11
‑
16中任一项所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的同一性并与SEQ ID NO:11
‑
16中相应的一项具有相同CDR的氨基酸序列；或2)SEQ ID NO:17
‑
22中任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:17
‑
22中任一项所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的同一性并与SEQ ID NO:17
‑
22中相应的一项具有相同CDR的氨基酸序列。7.一种抗CD38重链抗体或其抗原结合片段，所述抗CD38重链抗体或其抗原结合片段包含根据权利要求1
‑
6中任一项所述的抗CD38 VHH纳米抗体。8.根据权利要求7所述的抗CD38重链抗体或其抗原结合片段，所述抗CD38重链抗体或其抗原结合片段包含：
(1)包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:9具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:9相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:9组成的VHH；(2)包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:10具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:10相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:10组成的VHH；(3)包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:11具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:11相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:11组成的VHH；(4)包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:12具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:12相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:12组成的VHH；(5)包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:13具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:13相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:13组成的VHH；(6)包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:14具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:14相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:14组成的VHH；(7)包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:15具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:15相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:15组成的VHH；(8)包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:16具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:16相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:16组成的VHH；(9)包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:17具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:17相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:17组成的VHH；(10)包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:18具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:18相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:18组成的VHH；(11)包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:19相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:19组成的VHH；(12)包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:20具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:20相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:20组成的VHH；(13)包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:21具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:21相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:21组成的VHH；或
(14)包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:22具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:22相同的CDR的氨基酸序列、或由SEQ ID NO:22组成的VHH。9.根据权利要求7或8所述的抗CD38重链抗体或其抗原结合片段，所述抗CD38重链抗体或其抗原结合片段包含Fc区，所述Fc区衍生自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4，尤其衍生自IgG1同种型，优选地，所述Fc区1)包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:23具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的氨基酸序列，或IgG Fc由SEQ ID NO:23组成；2)包含突变，例如所述突变是氨基酸取代、缺失和添加，优选地所述突变可改善ADCC、ADCP作用，例如，所述突变是一个或多个氨基酸取代，例如S239D/I332E(EU编号)取代；结突变或扣突变；或3)包含SEQ ID NO:34或SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:34或35具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的氨基酸序列，或IgG Fc由SEQ ID NO:34或35组成；更优选地，所述抗CD38重链抗体或其抗原结合片段包含：(1)SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:54具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:54相同的CDR的、或由SEQ ID NO:54组成的氨基酸序列；(2)SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:55具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:55相同的CDR的、或由SEQ ID NO:55组成的氨基酸序列；(3)SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:56相同的CDR的、或由SEQ ID NO:56组成的氨基酸序列；(4)SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:57具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性并具有与SEQ ID NO:57相同的CDR的、或由SEQ ID NO:57组成的氨基酸序列；(5)SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：林欢，黄潇，孙建明，秦玉蓉，
申请(专利权)人：南京维立志博生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：