作为RIPK1抑制剂的异噁唑烷及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式I的异噁唑烷及其作为受体相互作用蛋白激酶1抑制剂的用途，例如用于治疗由RIP激酶(1)介导的疾病和障碍，诸如类风湿性关节炎(RA)、银屑病、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。病或溃疡性结肠炎。病或溃疡性结肠炎。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RIPK1抑制剂的异噁唑烷及其用途

技术介绍

[0001]虽然炎症可能是响应于有害刺激(诸如病原体的侵袭和组织损伤)的保护机制，但慢性炎症是许多人类疾病(诸如神经变性、类风湿性关节炎、自身免疫性和炎性疾病以及癌症)的重要潜在因素。类似地，细胞死亡通路诸如坏死和凋亡(可用于消除受感染或受损的细胞)的激活也是人类疾病(包括急性和慢性神经变性疾病)的重要潜在机制。受体相互作用蛋白激酶1(UniProtKB Q13546)是炎症、凋亡和坏死的关键调节因子。受体相互作用蛋白激酶1在调节由激活B细胞的核因子κ轻链增强子(NF
‑
κB)介导的炎症反应方面具有重要作用。最近的研究已经显示，其激酶活性控制坏死性凋亡，一种坏死细胞死亡形式，其传统上被认为是被动且不受调节的并且以独特的形态为特征。此外，受体相互作用蛋白激酶1是促凋亡复合物的一部分，表明其在调节凋亡中的活性。
[0002]受体相互作用蛋白激酶1受制于错综复杂的调节机制，包括泛素化、去泛素化和磷酸化。这些调节事件共同决定了细胞将存活并且激活炎症反应还是通过凋亡或坏死性凋亡而死亡。受体相互作用蛋白激酶1信号传导的失调可能导致过度炎症或细胞死亡，并且相反，研究显示，抑制受体相互作用蛋白激酶1可能是针对涉及炎症或细胞死亡的疾病的有效疗法。
[0003]RIPK1抑制已被鉴定为解决不同疾病如类风湿性关节炎(RA)、银屑病、多发性硬化、阿尔茨海默病、炎性肠病诸如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎(UC)的有希望的原则。为了治疗这些疾病中的一些，如多发性硬化(MS)和阿尔茨海默病，需要进入中枢神经系统(CNS)，而对于其他疾病，如类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病(IBD)诸如克罗恩氏病或UC炎，基本上不需要进入CNS。
[0004]在II期临床试验中针对RA、银屑病和UC评估了最先进的RIPK1抑制剂GSK2982772(WO 2014/125444中披露的氧氮杂卓酮衍生物)。有趣的是，在猴中GSK2982772的毒理学评价期间，在剂量≥100mg/kg下报告了中枢副作用，如步态不规则和运动不协调(GSK2982772；Savage，Published Phase I Protocol Amendment，2017)。
[0005][1
‑
(6
‑
甲氧基嘧啶_4
‑
基)
‑4‑
哌啶基]‑
[(3S)
‑3‑
(3，5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基]甲酮(对比化合物K，参见实施例部分)是一种脑可渗透的，与WO 2019130230和WO 2020043173中要求保护的异噁唑烷衍生物非常类似的，并且当应用于食蟹猴(1mg/kg，i.v.)时，观察到严重的副作用(活动减少，随后是卧位(decubitus)、反应性减少、肢体僵硬和低张，伴有虚脱期)。组织病理学检查揭示了位于基底神经节(苍白球)和下丘脑区域中的双侧且对称的脑坏死病变(即，软化症)，包括神经元坏死、海绵样水肿(spongiosis)、以巨噬细胞群为主的细胞浸润、和反应性新毛细血管。
[0006]对于这种异噁唑烷衍生物，对比化合物K，如上文所述，在猴中显示出严重的CNS相关副作用，具有TPSA为的属性。在静脉内应用3mg/kg后15min，在小鼠中观察到脑/血液比率为2.1并且脑水平为1.58μg/ml，证实了这类化合物良好的脑渗透性。在向小鼠口服应用30mg/kg后2h，确定出1.6的脑/血浆比率。
[0007]因此，为了避免可能的CNS相关副作用，本专利技术涉及RIPK1抑制剂化合物，其穿过血
脑屏障的能力降低。文献中描述了一些与低血脑屏障通透性相关的化合物特性，如拓扑极性表面积(TPSA)和氢键供体(HBD)的数量(Eur.J.Med.Chem.185(2020)111813)。具有的分子被认为显示出大脑渗透受损。
[0008]已经描述了不同的RIPK1抑制剂(例如，WO 2014/125444、WO 2016/185423)、WO 2016027253(GSK)、WO 2018/092089)。
[0009]Denali还在WO 2017136727和WO 2018213632中披露了苯并氧氮杂卓(benzoxapine)衍生物。其他化学类别的RIPK1抑制剂是双环砜和亚砜(WO 2019086494，Roche)、杂环化合物(WO 2017069279，Takeda)以及其他苯并氮杂卓酮(benzoxazepinone)(WO 201 9204537，Genetech)。
[0010]有趣的是，在也与作为RIPK1抑制剂的异噁唑烷衍生物相关的WO 2016/101887、WO 2017/096301、WO 2020043173和WO 2019/130230中，描述了TPSA高达的化合物，如WO 2019/130230中的实施例4(对比化合物D)。尽管此化合物的TPSA远高于但它令人惊讶地仍然显示出良好的脑渗透(脑/血浆比率为1.1(小鼠口服应用30mg/kg后2h))。因此，TPSA约/高达的这些应用中描述的化合物至少可以预期合理的CNS渗透。
[0011]为了增加获得降低的脑水平的可能性，本专利技术涉及作为RIPK1抑制剂的新异噁唑烷衍生物，其具有优选最优选
[0012]为了获得仅差地渗透到CNS中的化合物，在所谓的深袋1(DP1)中实施极性杂环。在文献(J.Med.Chem.2019，62，10，5096
‑
5110)中，用杂环如2
‑
、3
‑
或4
‑
吡啶基、吡唑
‑3‑
基、咪唑_4
‑
基或4
‑
噁唑基衍生物替代DP1中的高效未经取代或经卤素取代的苯基衍生物导致酶活性和细胞活性显著下降。
[0013]令人惊讶地，我们可以鉴定出在DP1中具有杂环基团的化合物，所述化合物在酶促ADP
‑
glo和细胞U937测定中显示出良好的效力，并且在猴中没有显示出与CNS相关的副作用。
[0014]本专利技术涉及式I的化合物：
[0015][0016]其中
[0017]R1表示5
‑
6元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自
‑
N
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
，并且其中R1任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：
[0018]卤素、
[0019]‑
(C1
‑
C4)烷基、
[0020]‑
O(C1
‑
C4)烷基、
[0021]‑
S(C1
‑
C4)烷基、
[0022]‑
S(O)(C1
‑
C4)烷基、
[0023]‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物：其中R1表示5
‑
6元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自
‑
N
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
，并且其中R1任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、
‑
(C1
‑
C4)烷基、
‑
O(C1
‑
C4)烷基、
‑
S(C1
‑
C4)烷基、
‑
S(O)(C1
‑
C4)烷基、
‑
S(O)2(C1
‑
C4)烷基、
‑
O(C1
‑
C4)烷基
‑
R4、
‑
(CO)OH、
‑
CN、
‑
(CO)O(C1
‑
C4)烷基、
‑
NRaRb、
‑
(CO)NRaRb和
‑
(CO)NRcRd；其中Ra和Rb彼此独立地是H或(C1
‑
C4)烷基；并且其中Rc是H或(C1
‑
C4)烷基；并且其中Rd是
‑
(CH2)
x
‑
(C3
‑
C7)环烷基或
‑
(CH2)
x
‑
(C3
‑
C7)杂环基，其中环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(C1
‑
C4)烷基、(CO)OH或(CO)O(C1
‑
C4)烷基；x是整数0、1、2或3；R2是5
‑
10元杂芳基或5至6元杂环，其中1至4个环原子独立地选自
‑
N
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
，并且其中杂芳基或杂环任选地被1至4个选自以下的取代基取代：卤素、CN、
‑
(C1
‑
C4)烷基、
‑
(C1
‑
C4)烷基
‑
OH、
‑
(CO)NReRf和
‑
NReRf，其中Re和Rf独立地选自H、(C1
‑
C4)烷基或
‑
CO(C1
‑
C4)烷基；或其中Re和Rf与它们所附接的氮原子一起形成4至6元环，所述环任选地被氧代基取代；R3是卤素或(C1
‑
C2)烷基；m是整数0、1、2、3或4；R4是OH、CN、
‑
(CO)OH、
‑
(CO)NRgRh或
‑
(CO)O(C1
‑
C4)烷基；其中Rg和Rh独立地选自H或(C1
‑
C4)烷基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。2.根据权利要求1所述的式I的化合物，所述化合物具有或更大的TPSA(拓扑极性表面积)值；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。3.根据权利要求1所述的式I的化合物，所述化合物具有或更大的TPSA(拓扑极性表面积)值；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。4.根据权利要求1、2或3所述的式I的化合物，其中R1表示5
‑
6元杂芳基，其中1至2个环原子是
‑
N
‑
原子，并且其中R1任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、
‑
(C1
‑
C4)烷基、
‑
O(C1
‑
C4)烷基、
‑
S(C1
‑
C4)烷基、
‑
S(O)(C1
‑
C4)烷基、
‑
S(O)2(C1
‑
C4)烷基、
‑
O(C1
‑
C4)烷基
‑
R4、
‑
(CO)OH、
‑
CN、
‑
(CO)O(C1
‑
C4)烷基、
‑
NRaRb、
‑
(CO)NRaRb和
‑
(CO)NRcRd；其中Ra、Rb彼此独立地是H或(C1
‑
C4)烷基；并且其中Rc是H或(C1
‑
C4)烷基；并且其中Rd是
‑
(CH2)
x
‑
环烷基或
‑
(CH2)
x
‑
杂环基，其中环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(C1
‑
C4)烷基、COOH或COO(C1
‑
C4)烷基；x是整数0、1、2或3；R2是5
‑
10元杂芳基或5至6元杂环，其中1至3个环原子独立地选自
‑
N
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
，并且其中杂芳基或杂环任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、
‑
(C1
‑
C4)烷基、
‑
(C1
‑
C4)烷基
‑
OH、(CO)NReRf和
‑
NReRf，其中Re和Rf独立地选自H、(C1
‑
C4)烷基或
‑
CO(C1
‑
C4)烷基；或其中Re和Rf与它们所附接的氮原子一起形成4至6元环，所述环任选地被氧代基取代；R3是F、Cl、甲基或乙基；m是整数0、1或2。R4是OH、CN、
‑
(CO)OH、
‑
(CO)NH2、
‑
(CO)NHCH3或
‑
(CO)O(C1
‑
C4)烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I的化合物，其中
R1是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且其中R1任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、
‑
(C1
‑
C4)烷基、
‑
O(C1
‑
C4)烷基、
‑
S(C1
‑
C4)烷基、
‑
S(O)(C1
‑
C4)烷基、
‑
S(O)2(C1
‑
C4)烷基、
‑
O(C1
‑
C4)烷基
‑
R4、
‑
(CO)OH、
‑
CN、
‑
(CO)O(C1
‑
C4)烷基、
‑
NRaRb、
‑
(CO)NRaRb和
‑
(CO)NRcRd；其中Ra、Rb彼此独立地是H或(C1
‑
C4)烷基；并且其中Rc是H或(C1
‑
C4)烷基；并且其中Rd是
‑
(CH2)
x
‑
环烷基或
‑
(CH2)
x
‑
杂环基，其中环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(C1
‑
C4)烷基、(CO)OH或(CO)O(C1
‑
C4)烷基；x是整数0、1、2或3；R2是5
‑
10元杂芳基，其中1至3个环原子独立地选自
‑
N
‑
或
‑
S
‑
；或5至6元杂环，其中1至2个环原子独立地选自
‑
N
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
，并且其中杂芳基或杂环任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、
‑
(C1
‑
C4)烷基、
‑
(C1
‑
C4)烷基
‑
OH、(CO)NReRf和
‑
NReRf，其中Re和Rf独立地选自H、(C1
‑
C4)烷基或
‑
CO(C1
‑
C4)烷基；或其中Re和Rf与它们所附接的氮原子一起形成4至6元环，所述环任选地在与所述氮原子相邻的位置被氧代基取代；R3是F或甲基；m是整数0或1；R4是OH、CN、
‑
(CO)OH、
‑
(CO)NH2、
‑
(CO)NHCH3或
‑
(CO)O(C1
‑
C4)烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。6.根据权利要求1至5中任一项所述的式I的化合物，其中R1是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且其中R1任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、甲基、
‑
O
‑
甲基、
‑
S甲基、
‑
S(O)甲基、
‑
S(O)2甲基、
‑
O
‑
CH2‑
R4、
‑
(CO)OH、
‑
CN、
‑
(CO)O
‑
CH3、
‑
(CO)O
‑
CH2‑
CH3、
‑
NH2、
‑
(CO)NH2、(CO)NHCH3和
‑
(CO)NRcRd；其中Rc是H或甲基；并且其中Rd是
‑
(CH2)
‑
环烷基或
‑
(CH2)
‑
杂环基，其中环烷基或杂环基任选地被甲基、乙基、(CO)OH或(CO)O(C1
‑
C4)烷基取代；R2是5
‑
10元杂芳基，其中1至2个环原子是
‑
N
‑
，并且另外最多1个环原子是
‑
S
‑
；或5至6元杂环，其中1至2个环原子是
‑
O
‑
，并且其中杂芳基或杂环任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、
‑
(C1
‑
C4)烷基、
‑
(C1
‑
C4)烷基
‑
OH、(CO)NReRf和
‑
NReRf，其中Re和Rf独立地选自H、(C1
‑
C4)烷基或
‑
CO(C1
‑
C4)烷基；或其中Re和Rf与它们所附接的氮原子一起形成4至6元环，所述环任选地在与所述氮原子相邻的位置被氧代基取代；R3是F或甲基；m是整数0或1；R4是OH、CN、
‑
(CO)OH、
‑
(CO)NH2、
‑
(CO)NHCH3或
‑
(CO)O(C1
‑
C4)烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。7.根据权利要求1至5中任一项所述的式I的化合物，其中R1是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且其中R1被以下取代：
‑
(CO)NRcRd；其中Rc是H或甲基；并且其中Rd是
‑
(CH2)
‑
环烷基或
‑
(CH2)
‑
杂环基，其中环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且其中杂环基选自吖丙因、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶，并且其中环烷基或杂环基任选地被甲基、乙基、(CO)OH或(CO)O(C1
‑
C4)烷基取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。8.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物，其中R1是嘧啶基，并且其中R1被以下取代：
‑
(CO)NH2并且任选地另外被F取代；R2选自吡啶基和吡嗪基，并且任选地被
‑
甲基取代，m是整数0；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。9.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物，其中
R1是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且其中R1被以下取代：
‑
(CO)NRcRd其中Rc是H；并且其中Rd是
‑
(CH2)
‑
环丙基、
‑
(CH2)
‑
氮杂环丁烷或
‑
(CH2)
‑
哌啶，其中所述环状基团任选地被甲基、乙基、(CO)OH或(CO)O(C1
‑
C4)烷基取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。10.根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物，其中R2选自吡唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并[1,2a]吡啶基或四氢吡喃基，并且任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、CN、
‑
甲基、
‑
(CH2)
‑
OH、NH2、NH(C1
‑
C4)烷基、NH(CO)
‑
(C1
‑
C4)烷基、(CO)NH2、
‑
(CO)NH(C1
‑
C4)烷基、
‑
(CO)NH(CO)
‑
(C1
‑
C4)烷基、1
‑
氧代
‑
吖丙因基、1
‑
氧代
‑
氮杂环丁烷基、1
‑
氧代
‑
吡咯烷基和1
‑
氧代
‑
哌啶基；R3是F或甲基；m是整数0或1；R4是OH、CN、
‑
(CO)OH、
‑
(CO)NH2、
‑
(CO)NHCH3、
‑
(CO)O
‑
CH3或
‑
(CO)O
‑
CH2‑
CH3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。11.根据权利要求1、2或3中任一项所述的式I的化合物，其中所述式I的化合物选自：6
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
嘧啶
‑5‑
基异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺6
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲腈2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酸2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酸甲酯2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲腈2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]吡啶
‑4‑
甲腈5
‑
[(3S)
‑2‑
[1
‑
[4
‑
(氰基甲氧基)
‑5‑
氟
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
羰基]异噁唑烷
‑3‑
基]吡啶
‑3‑
甲腈2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑4‑
甲基
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑4‑
甲基
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酸甲酯2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑4‑
甲基
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酸2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]吡啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑4‑
甲基
‑1‑
哌啶基]
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
基]氧基乙酸乙酯5
‑
[(3S)
‑2‑
[1
‑
[4
‑
(氰基甲氧基)
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑2‑
基]哌啶
‑4‑
羰基]异噁唑烷
‑3‑
基]吡啶
‑3‑
甲腈
2
‑
[2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
基]氧基乙酸2
‑
[2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氨基甲酰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
基]氧基乙酸2
‑
[2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
基]氧基乙酰胺5
‑
[(3S)
‑2‑
[1
‑
(4
‑
氨基
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
羰基]异噁唑烷
‑3‑
基]吡啶
‑3‑
甲腈2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
乙酰胺基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(6
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(6
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲腈2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑5‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
[5
‑
(2
‑
氧代氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基]异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
[5
‑
(2
‑
氧代氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基]异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲腈6
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
甲酸乙酯6
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
甲酸2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑4‑
氟
‑1‑
哌啶基]
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
[5
‑
(2
‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基]异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
甲基
‑4‑
[(3S)
‑3‑
嘧啶
‑5‑
基异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[5
‑
氟
‑2‑
[4
‑
甲基
‑4‑
[(3S)
‑3‑
嘧啶
‑5‑
基异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
基]氧基乙腈2
‑
[5
‑
氟
‑2‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
嘧啶
‑5‑
基异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
基]氧基乙腈[1
‑
(5
‑
氟
‑4‑
甲氧基
‑
嘧啶
‑2‑
基)
‑4‑
哌啶基]
‑
[(3S)
‑3‑
嘧啶
‑5‑
基异噁唑烷
‑2‑
基]甲酮2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
嘧啶
‑5‑
基异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]吡啶
‑4‑
甲腈5
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]吡嗪
‑2‑
甲腈6
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]吡嗪
‑2‑
甲腈2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氟
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺6
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]吡嗪
‑2‑
甲酰胺5
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]吡嗪
‑2‑
甲酰胺6
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
甲酰胺
2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
吡嗪
‑2‑
基异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺5
‑
氟
‑2‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
吡嗪
‑2‑
基异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑
N
‑
(1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑
N
‑
[2
‑
(1
‑
甲基环
‑
丙基)乙基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺3
‑
[[2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
羰基]氨基]氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑
N
‑
[(1
‑
乙基
‑4‑
哌啶基)甲基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺5
‑
氟
‑2‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氟
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑6‑
甲基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺5
‑
氟
‑2‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(6
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑6‑
甲基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
甲酰胺N
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑2‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺3
‑
[[2
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
羰基]氨基]氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸乙酯5
‑
氟
‑2‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺6
‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲腈2
‑
[(3R,4R)
‑4‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑3‑
氟
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[(3R,4R)
‑4‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑3‑
氟
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[(3S,4S)
‑4‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑3‑
氟
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[(3R,4S)
‑4‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑3‑
氟
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺2
‑
[(3S,4R)
‑4‑
[(3S)
‑3‑
(5
‑
氰基
‑3‑
吡啶基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑3‑
氟
‑1‑
哌啶基]嘧啶
‑4‑
甲酰胺5
‑
甲基
‑2‑
[4
‑
[(3S)
‑3‑
(6
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)异噁唑烷
‑2‑
羰基]
‑1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：