一种2,4-二氯-5-氟嘧啶的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机化学领域，特别是涉及一种2,4

【技术实现步骤摘要】
一种2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学领域，特别是涉及一种2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶的制备方法。

技术介绍

[0002]2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶是用于合成抗肿瘤药物阿贝西利(Abemacilib)的重要中间体，阿贝西利是细胞周期依赖性激酶CDK4和CDK6的双重抑制剂，参与细胞周期和在活性不受调节的情况下促进癌症细胞生长。美国食品和药物管理局(FDA)2017年批准了阿贝西利的市场名称，用于治疗转移性乳腺癌，提供给癌症转移后接受内分泌治疗和化疗的患者服用。另外阿贝西利已被用于研究黑色素瘤、淋巴瘤、肿瘤、实体瘤和胶质母细胞瘤的治疗，具有广阔的应用前景。作为阿贝西利关键中间体的2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶，引起了研究者的关注，为了满足医药领域的使用条件，通常需要控制其含量99％以上，并且单一杂质含量低于0.5％，甚至低于0.1％。
[0003]合成2,4
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二氯
‑5‑
氟嘧啶可以采用以5
‑
氟脲嘧啶为起始原料，用POCl3或PCl5直接取代羟基，这种方法通常在叔胺或催化量的酰胺存在的条件下进行。例如文献(化工学报，2015,5,1723
‑
1729)中报道了以5
‑
氟脲嘧啶为起始原料，在N，N
‑
二甲基苯胺存在的条件下与三氯氧磷反应制备出2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶的方法，经研究者验证在反应液中发现有1
‑
2％左右的杂质产生，经结构鉴定该杂质(2
‑
氯
‑5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
甲基苯胺，反应原理如下：
[0004][0005]也可以采用以5
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氟脲嘧啶为起始原料，用二氯亚砜直接取代羟基。这种方法存在反应时间长、收率不高、产品单杂超标等问题。例如专利CN201310343187采用5
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氟脲嘧啶为起始原料，与二氯亚砜在DMF为催化剂的条件下反应制备出2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶。该方法最高反应温度只有80℃，氯化反应活性低，反应时间长、产品质量低，制造周期长不经济。
[0006]本专利技术旨在提供一种新的制备高纯度2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶的方法，缩短产物的制造周期，并且满足医药领域的使用条件、控制单一杂质含量低于0.5％。

技术实现思路

[0007]鉴于以上所述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种制备高纯度2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶制备方法，工艺方法简单、制备周期短且能够降低或避免杂质的产生。
[0008]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶制备方法，所述制备方法为将5
‑
氟尿嘧啶、氯化试剂和酰胺试剂的混合体系，经反应和后处理以获得2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶；其中，所述酰胺试剂为反应溶剂。
[0009]在一些可行实施方式中，所述混合体系中，所述酰胺试剂与所述5
‑
氟尿嘧啶的质量比为0.5～5：1。
[0010]本申请2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶制备方法的主要有益效果在于：1)采用酰胺试剂作为溶剂进行5
‑
氟尿嘧啶的氯化反应，降低或避免杂质的产生，获得满足医药领域使用条件的高纯度的2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶。2)反应路线简单、制备周期短、后处理简单且过量试剂或溶剂均可回收，绿色环保。
附图说明
[0011]图1显示为本专利技术实施例1的2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶含量检测图谱；
[0012]图2显示为本专利技术对比例1的2,4,6
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三氯
‑5‑
氟嘧啶含量检测图谱。
具体实施方式
[0013]本申请专利技术人意外研究发现，将2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶的传统方法的酰胺催化剂增加到溶剂量，可以降低或避免杂质的生成。因此开发了一种工艺简单的绿色工艺路线。在此基础上完成了本专利技术。
[0014]本专利技术提供一种2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法为将5
‑
氟尿嘧啶、氯化试剂和酰胺试剂的混合体系，经反应和后处理以获得2,4
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二氯
‑5‑
氟嘧啶；其中，所述酰胺试剂为反应溶剂。
[0015]在本专利技术的某些实施方式中，所述混合体系中，所述酰胺试剂与所述5
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氟尿嘧啶的质量比为0.5～5：1。可选的酰胺试剂与所述5
‑
氟尿嘧啶的质量比为0.5～3：1，或0.5～0.8：1，或0.8～1.0：1，或1.0～2.0：1，或2.0～3.0：1，或3.0～5.0：1。专利技术人研究发现酰胺试剂的增量可以抑制杂质的产生，在考虑经济性和质量要求的前提下，酰胺试剂与5
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氟尿嘧啶的质量比优选为0.5～3：1，更优选为0.8～2：1，或0.8～1：1。
[0016]在本专利技术的某些实施方式中，所述氯化试剂与所述5
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氟尿嘧啶的摩尔比为2.05～5：1，为使反应获得较高的转化率，所述氯化试剂的用量相对于5
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氟尿嘧啶通常是过量的，还可以选择氯化试剂与所述5
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氟尿嘧啶的摩尔比为2.1～4.5：1，或者2.1～3.8：1。优选还可以选择氯化试剂与所述5
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氟尿嘧啶的摩尔比为2.15～3.5：1；例如可以是2.2～2.6：1，或者2.5～2.9：1，或者2.8～3.4：1或者3.05～3.3：1。
[0017]在本专利技术的某些实施方式中，所述酰胺试剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、N,N
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二甲基乙酰胺(DMA
C
)或N
‑
甲基吡咯烷酮(NMP)中的至少一种。
[0018]在本专利技术的某些实施方式中，所述氯化试剂选自三氯氧磷和/或五氯化磷。在一些实施例中，氯化试剂为三氯氧磷。在另一些实施例中，氯化试剂为三氯氧磷和五氯化磷的组合，所述三氯氧磷和五氯化磷的摩尔比为1～5：1，例如可以是1～1.5：1，或者1.25～1.5：1，或者1.5～2：1，或者2～3：1，或者3～5：1。并且五氯化磷与5
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氟尿嘧啶的摩尔比为0.45本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法为将5
‑
氟尿嘧啶、氯化试剂和酰胺试剂的混合体系，经反应和后处理以获得2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶；其中，所述酰胺试剂为反应溶剂。2.根据权利要求1所述的2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶的制备方法，其特征在于，所述混合体系中，所述酰胺试剂与所述5
‑
氟尿嘧啶的质量比为0.5～5：1；和/或，所述氯化试剂与所述5
‑
氟尿嘧啶的摩尔比为2.05～5：1。3.根据权利要求1所述的2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶的制备方法，其特征在于，所述酰胺试剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺或N
‑
甲基吡咯烷酮中的至少一种；和/或，所述氯化试剂选自三氯氧磷和/或五氯化磷。4.根据权利要求3所述的2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶的制备方法，其特征在于，所述氯化试剂为三氯氧磷和五氯化磷的组合，所述三氯氧磷和五氯化磷的摩尔比为1～5：1。5.根据权利要求4所述的2,4
‑
二氯
‑5‑
氟嘧啶的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔永涛，赵姗姗，何立，杨建华，
申请(专利权)人：上海万溯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：