一种多氟代苯甲醛的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，具体涉及一种多氟代苯甲醛的制备方法，所述制备方法包括：1)将式I所示的取代的二氯氟苯进行氯甲基化反应，得到式II所示氯甲基取代的二氯氟苯；2)将步骤1)所提供的式II所示氯甲基取代的二氯氟苯进行氯化反应，得到式II

【技术实现步骤摘要】
一种多氟代苯甲醛的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种多氟代苯甲醛的制备方法。

技术介绍

[0002]三氟苯甲醛是重要的精细化工中间体，可用于合成各种医药合液晶材料。例如2，4，5
‑
三氟苯甲醛可用于合成降压药西他列汀，2，4，6
‑
三氟苯甲醛可用于合成吉利德公司开发的治疗HIV的药物Bicteravir，而2，3，4
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三氟苯甲醛可以合成多种2，3，4
‑
三氟二苯乙炔类液晶化合物，也可用于合成喹诺酮类抗菌药如氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星等广泛使用的沙星类抗生素。现有技术中三氟苯甲醛制备存在反应路线长，转化率低等缺点。

技术实现思路

[0003]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种多氟代苯甲醛的制备方法，用于解决现有技术中的问题。
[0004]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术的一方面提供一种如式IV所示的多氟代苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
[0005]1)将式I所示的取代的二氯氟苯进行氯甲基化反应，得到式II所示氯甲基取代的二氯氟苯，
[0006][0007]其中，R1、R2、R3其中一个为氟，其余为氢；
[0008]2)将步骤1)所提供的式II所示氯甲基取代的二氯氟苯进行氯化反应，得到式II
’
所示二氯甲基取代的二氯氟苯；
[0009][0010]3)将步骤2)所提供式II
’
所示二氯甲基取代的二氯氟苯再进行水解反应，得到式III所示甲酰基取代的二氯氟苯；
[0011][0012]4)将步骤3)所提供的式III所示甲酰基取代的二氯氟苯进行氟化反应，得到式IV所示的多氟代苯甲醛；
[0013][0014]本专利技术另一方面提供一种如式IV所示的多氟代苯甲醛，采用本专利技术前述的制备方法制备获得。
[0015]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0016]本专利技术提供了一种全新的多氟代苯甲醛的制备方法，采用易购得的化工原料，采用反应路线简短，经过一系列绿色环保且安全的反应工艺，反应定位性好，反应安全简单易操作，三废少，转化率高，具有普遍的适用性。
具体实施方式
[0017]本专利技术专利技术人经过大量研究，提供了一种如式IV所示的多氟代苯甲醛的制备方法，通过氯甲基化反应、水解反应、氟化反应制备获得，本专利技术获得了全新的制备工艺，提高了规模化生产的可操作性和安全性，在此基础上完成了本专利技术。
[0018]其中，R1、R2、R3其中一个为氟，其余为氢。
[0019]本专利技术第一方面提供一种如式IV所示的多氟苯甲醛的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0020]1)将式I所示的取代的二氯氟苯进行氯甲基化反应，得到式II所示氯甲基取代的二氯氟苯，
[0021][0022]其中，R1、R2、R3其中一个为氟，其余为氢；
[0023]2)将步骤1)所提供的式II所示氯甲基取代的二氯氟苯再进行氯化反应，得到式II
’
所示二氯甲基取代的二氯氟苯，
[0024][0025]3)将步骤2)所提供式II
’
所示二氯甲基取代的二氯氟苯再进行水解反应，得到式III所示甲酰基取代的二氯氟苯；
[0026][0027]4)将步骤3)所提供的式III所示甲酰基取代的二氯氟苯进行氟化反应，得到式IV所示的多氟代苯甲醛；
[0028][0029]本专利技术的一种实施例中，当R1为氟，R2、R3为氢时，所述式I所示的取代的二氯氟苯为2，6
‑
二氯氟苯，所述式II所示氯甲基取代的二氯氟苯为2，6
‑
二氯
‑3‑
氯甲基氟苯(也可以命名为2，4
‑
二氯
‑3‑
氟苄氯)，所述式II
’
所示二氯甲基取代的
二氯氟苯为2，4
‑
二氯
‑3‑
氟二氯苄(也可以命名为1，3
‑
二氯
‑4‑
二氯甲基
‑2‑
氟苯)。所述式III所示甲酰基取代的二氯氟苯为2，6
‑
二氯
‑3‑
甲酰基氟苯(也可以命名为2，4
‑
二氯
‑3‑
氟苯甲醛)，所述式IV所示的多氟代苯甲醛为2，3，4
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三氟苯甲醛；
[0030]本专利技术的另一种实施例中，当R2为氟，R12、R3为氢时，所述式I所示的取代的二氯氟苯为2，4
‑
二氯氟苯，所述式II所示氯甲基取代的二氯氟苯为2，4
‑
二氯
‑5‑
氯甲基氟苯(也可以命名为2，4
‑
二氯
‑5‑
氟苄氯)，所述式II
’
所示二氯甲基取代的二氯氟苯为2，4
‑
二氯
‑5‑
氟二氯苄。所述式III所示甲酰基取代的二氯氟苯为2，4
‑
二氯
‑5‑
甲酰基氟苯(也可以命名为2，4
‑
二氯
‑5‑
氟苯甲醛)，所述式IV所示的多氟代苯甲醛为2，4，5
‑
三氟苯甲醛。
[0031]本专利技术的再一种实施例中，当R3为氟，R1、R2为氢时，所述式I所示的取代的二氯氟苯为3，5
‑
二氯氟苯，所述式II所示氯甲基取代的二氯氟苯为3，5
‑
二氯
‑2‑
氯甲基氟苯(也可以命名为2，4
‑
二氯
‑6‑
氟苄氯)，所述式II
’
所示二氯甲基取代的二氯氟苯为2，4
‑
二氯
‑6‑
氟二氯苄，所述式III所示甲酰基取代的二氯氟苯为3，5
‑
二氯
‑2‑
甲酰基氟苯(也可以命名为2，4
‑
二氯
‑6‑
氟苯甲醛)，所述
式IV所示的多氟代苯甲醛为2，4，6
‑
三氟苯甲醛。
[0032]本专利技术所提供的如式IV所示的多氟代苯甲醛的制备方法中，步骤1)是将式I所示的取代的二氯氟苯进行氯甲基化反应，得到式II所示氯甲基取代的二氯氟苯；
[0033][0034]其中，R1、R2、R3其中一个为氟，其余为氢。
[0035]本专利技术步骤1)中，所述的氯甲基化反应在多聚甲醛存在的条件下进行。多聚甲醛的分子式为HO
‑
(CH2O)
n
‑
H，n＝10
‑
100。在一些实施例中，所述多聚甲醛与式I所示的取代的二氯氟苯的摩尔比例如可以为1
‑
5：1、1
‑
1.2：1、1.2
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2：1、或2～5：1等。优选的，所述的多聚甲醛与式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式IV所示的多氟代苯甲醛的制备方法，包括：1)将式I所示的取代的二氯氟苯进行氯甲基化反应，得到式II所示氯甲基取代的二氯氟苯；其中，R1、R2、R3其中一个为氟，其余为氢；2)将步骤1)所提供的式II所示氯甲基取代的二氯氟苯进行氯化反应，得到式II
’
所示二氯甲基取代的二氯氟苯；3)将步骤2)所提供的式II
’
所示二氯甲基取代的二氯氟苯再进行水解反应，得到式III所示甲酰基取代的二氯氟苯；4)将步骤3)所提供的式III所示甲酰基取代的二氯氟苯进行氟化反应，得到式IV所示的多氟代苯甲醛；2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的氯甲基化反应在多聚甲醛存在的条件下进行，所述多聚甲醛与式I所示的取代的二氯氟苯的摩尔比为1
‑
5：1；和/或，步骤1)中，所述氯甲基化反应温度为10
‑
80℃；和/或，步骤1)中，所述氯甲基化反应在氯化试剂存在的条件下进行，所述氯化试剂选自氯化氢气体和/或氯磺酸。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的多聚甲醛与式I所示的取代的二氯氟苯摩尔比为1.2
‑
2：1；和/或，步骤1)中，所述氯甲基化反应温度为20
‑
50℃；和/或，步骤1)中，所述氯化试剂用量与式I所示的取代的二氯氟苯摩尔比为0.9
‑
4：1。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)中，当氯化试剂选自氯化氢时，氯甲基化反应在酸存在的条件下进行，所述的酸选自硫酸；和/或，步骤1)中，所述氯甲基化反应在催化剂的条件下进行，催化剂选自无水氯化锌、六水合氯化锌、四甲基氯化铵中的一种或多种的组合。5.如权利要求1所述的方法其特征在于，步骤2)中，所述的氯化反应在氯气存在的条件下进行；和/或，所述氯化反应为光引发氯化反应和/或热引发氯化反应；优选的，所述光引发氯化反应的温度为30
‑
60℃；所述热引发氯化反应的反应温度为70
‑
100℃；和/或，所述氯化反应还包括催化剂，所述催化剂选自AIBN或BPO；优选的，所述催化剂的用量为式II所示氯甲基取代的二氯氟苯的重量的1
‰‑
1％；和/或，所述氯化反应在溶剂或无溶剂条件下进行；当氯化反应包括溶剂时，所述溶剂选自三氟甲苯、对氯三氟甲苯、硝基苯、3，4
‑
二氯三氟甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、二氯乙烷中的一种或多种的组合；优选的，所述溶剂用量为式II所示氯甲基取代的二氯氟苯的重量的0.5
‑
10倍；和/或，氯化反应中，当检测到式II
’
所示二氯甲基取代的二氯氟苯含量为45％～55％时，停止反应。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述的水解反应在锌试剂存在的条件下进行，所述的锌试剂选自氯化锌、醋酸锌、二水合醋酸锌中的一种或多种的组合；和/或，步骤3)中，所述水解反应在水存在的条件下进行；和/或，步骤3)中，所述水解反应在甲酸存在的条件下进行。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述锌试剂的用量与式II
’
所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比为0.02
‑
1：1；和/或，步骤3)中，所述水的用量与式II
’
所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比为0.9
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2：1；和/或，步骤3)中，所述甲酸的用量与II
’
所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩尔比为3
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10：1；和/或，步骤3)中，所述水解反应的温度为100
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150℃；和/或，步骤3)中，所述水解反应可以在相转移催化剂存在的条件下进行，所述的相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氯化胺、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四苯基溴化鏻、4
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二甲氨基吡啶、聚乙二醇、苄基三乙基氯化铵、四正丁基氟化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种的组合；和/或，步骤3)中，所述水解反应在惰性气体保护的条件下进行。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述锌试剂的用量与II
’
所...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨建华，袁云龙，何立，顾竞，李晓亮，赵姗姗，
申请(专利权)人：上海万溯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：