可离子化脂质及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种可离子化脂质，以及包含所述可离子化脂质的药物递送系统。具体地，本发明专利技术提供了一种具有式(I)结构的可离子化脂质，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。使用所述可离子化脂质构建的脂质纳米颗粒，能够实现核酸类药物、小分子药物、肽类药物、蛋白类药物的安全高效递送。蛋白类药物的安全高效递送。蛋白类药物的安全高效递送。蛋白类药物的安全高效递送。

【技术实现步骤摘要】
可离子化脂质及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体地，涉及一种可离子化脂质及其在药物递送中的应用。

技术介绍

[0002]近年来，信使核糖核酸药物已经成为预防和治疗传染病及肿瘤的关键治疗手段。信使核糖核酸药物技术被行业认可，得益于研发周期短、低插入诱变风险以及编码蛋白的多样性，mRNA十分适用于疫苗或治疗性药物的研发。然而mRNA本身十分不稳定，容易被无处不在的RNase降解，此外由于mRNA固有的负电性和较大的分子量（通常大于106Da），这限制了mRNA分子进入细胞。因此开发合适的递送载体保护脆弱的mRNA分子并将其递送到细胞质内具有十分重要的意义。
[0003]目前已经开发了多种mRNA递送载体，包括脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNP）、无机纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、病毒类载体和外泌体等。目前广泛采用LNP作为药物递送载体，其主要成分包括可离子化脂质、磷脂、胆固醇和含有聚乙二醇的脂质。LNP中最重要的成分是可离子化脂质。早期的永久带正电的阳离子脂质具有较低的体内循环时间、较高的毒性和严重的过敏反应，这是由于其固有的正电性在体内循环过程中吸附蛋白，容易被网状
‑
内皮系统捕获而清除；固有的正电性会与带负电的细胞膜作用导致细胞膜失稳而产生严重的毒性；永久带正电的阳离子脂质会激活补体系统导致过敏反应。可离子化脂质在生理pH条件下不带电，因此，可离子化脂质制备的LNP具有相对较高的安全性。可离子化脂质赋予LNP溶酶体逃逸能力，通过质子海绵效应和膜融合机制导致LNP逃逸并释放mRNA到胞质中，与编码蛋白的核糖体结合翻译编码的蛋白。
[0004]简而言之，合适的可离子化脂质的研发是开发具有高安全性和高溶酶体逃逸效率的LNP的关键之一。
[0005]因此，开发一种低毒性、高递送效率的可离子化脂质具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种低毒性、高递送效率的可离子化脂质。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种可离子化脂质，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其特征在于，所述可离子化脂质具有下式I结构：
ꢀ
(Ⅰ)其中，R1和R2各自独立地选自
‑
(CH2)
n
‑
，其中n为1
‑
14的正整数；X和Y各自独立地为
‑
CH
‑
或N；L1从右至左具有
‑
(L
1a
‑
L
1b
)
‑
的结构或无，其中，L
1a
选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
，优选自
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
CH(OH)
‑
；L
1b
为
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自0、1、2、3或4；L2从左至右具有
‑
(L
2a
‑
L
2b
)
‑
的结构或无；其中，L
2a
选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
，优选自
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
CH(OH)
‑
；L
2b
为
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自0、1、2、3或4；R3、R4、R5和R6各自独立地为H、CH3、C2‑
C
30
烃基（如C2‑
C
30
烷基、C2‑
C
30
烯基、C2‑
C
30
炔基）、或
‑
(CH2)
s
‑
R
a
‑
(CH2)
g
‑
R
b
‑
(CH2)
m
‑
CH3，其中，s、g各自独立地选自1
‑
20的正整数，m选自0
‑
20的整数，优选s+g+m为2
‑
35；R
a
、R
b
各自独立地无或选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可离子化脂质，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其特征在于，所述可离子化脂质具有下式I结构： (Ⅰ)其中，R1和R2各自独立地选自
‑
(CH2)
n
‑
，其中n为1
‑
14的正整数；X和Y各自独立地为
‑
CH
‑
或N；L1从右至左具有
‑
(L
1a
‑
L
1b
)
‑
的结构或无，其中，L
1a
选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
；L
1b
为
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自0、1、2、3或4；L2从左至右具有
‑
(L
2a
‑
L
2b
)
‑
的结构或无；其中，L
2a
选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
；L
2b
为
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自0、1、2、3或4；R3、R4、R5和R6各自独立地为H、CH3、C2‑
C
30
烃基、或
‑
(CH2)
s
‑
R
a
‑
(CH2)
g
‑
R
b
‑
(CH2)
m
‑
CH3，其中，s、g各自独立地选自1
‑
20的正整数，m选自0
‑
20的整数；R
a
、R
b
各自独立地无或选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
；并且，R3和R4不同时为H；且R5和R6不同时为H；R7选自C1‑
C5烃基，或
‑
(CH2)
m
O(CH2)
n
‑
，其中m、n各自独立地选自1，2，3。2. 如权利要求1所述的可离子化脂质，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其特征在于，所述可离子化脂质具有下式(I
‑
1)所示的子结构：(I
‑
1)其中，R1和R2各自独立地选自
‑
(CH2)
n
‑
，其中n为1
‑
14的正整数；L1从右至左具有
‑
(L
1a
‑
L
1b
)
‑
的结构或无，其中，L
1a
选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C
=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
；L
1b
为
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自0、1、2、3或4；L2从左至右具有
‑
(L
2a
‑
L
2b
)
‑
的结构或无；其中，L
2a
选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
； L
2b
为
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自0、1、2、3或4；R3、R4、R5和R6各自独立地为C2‑
C
20
烃基；R7选自C1‑
C5烃基，或
‑
(CH2)
m
O(CH2)
n
‑
，其中m、n各自独立地选自1，2，3。3. 如权利要求1所述的可离子化脂质，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其特征在于，所述可离子化脂质具有下式(I
‑
2)所示的结构：(I
‑
2)其中，R1和R2各自独立地选自
‑
(CH2)
n
‑
，其中n为1
‑
14的正整数；L1从右至左具有
‑
(L
1a
‑
L
1b
)
‑
的结构或无，其中，L
1a
选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
；L
1b
为
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自0、1、2、3或4；L2从左至右具有
‑
(L
2a
‑
L
2b
)
‑
的结构或无；其中，L
2a
选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
；L
2b
为
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自0、1、2、3或4；R3具有
‑
R
3a
‑
R
3b
‑
R
3c
‑
R
3d
‑
R
3e
的结构，R4具有
‑
R
4a
‑
R
4b
‑
R
4c
‑
R
4d
‑
R
4e
的结构，R5具有
‑
R
5a
‑
R
5b
‑
R
5c
‑
R
5d
‑
R
5e
的结构；其中，R
3a
、R
3c
、R
4a
、R
4c
、R
5a
、R
5c 各自独立地为
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自1
‑
14的正整数；R
3b
、R
3d
、R
4b
、R
4d
、R
5b
、R
5d
各自独立地无或选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
(C=C)
‑
(CH2)
‑
(C=C)
‑
、
‑
(C=C)
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
(C≡C)
‑
；R
3e
、R
4e
、R
5e
各自独立地为C2‑
C
20
烃基；R7选自C1‑
C5烃基，或
‑
(CH2)
m
O(CH2)
n
‑
，其中m、n各自独立地选自1，2，3。4. 如权利要求1所述的可离子化脂质，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其特征在于，所述可离子化脂质具有下式(I
‑
3)所示的结构：
(I
‑
3)其中，R1和R2各自独立地选自
‑
(CH2)
n
‑
，其中n为1
‑
14的正整数；L1从右至左具有
‑
(L
1a
‑
L
1b
)
‑
的结构或无，其中，L
1a
选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
；L
1b
为
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自0、1、2、3或4；L2从左至右具有
‑
(L
2a
‑
L
2b
)
‑
的结构或无；其中，L
2a
选自如下官能团：
‑
O
‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
； L
2b
为
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自0、1、2、3或4；R3具有
‑
R
3a
‑
R
3b
‑
R
3c
‑
R
3d
‑
R
3e
的结构，R4具有
‑
R
4a
‑
R
4b
‑
R
4c
‑
R
4d
‑
R
4e
的结构；R5具有
‑
R
5a
‑
R
5b
‑
R
5c
‑
R
5d
‑
R
5e
的结构，R6具有
‑
R
6a
‑
R
6b
‑
R
6c
‑
R
6d
‑
R
6e
的结构；其中，R
3a
、R
3c
、R
4a
、R
4c
、R
5a
、R
5c
、R
6a
和R
6c
各自独立地为
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自1
‑
14的正整数；R
3b
、R
3d
、R
4b
、R
4d
、R
5b
、R
5d
、R
6b
和R
6d
各自独立地无或选自如下官能团：
‑0‑
、
‑
(C=O)O
‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(S
‑
S)
‑
、
‑
O(S=O)
‑
、
‑
(C=O)S
‑
、
‑
S(C=O)
‑
、
‑
(C=S)O
‑
、
‑
NH(C=O)
‑
、
‑
(C=S)NH
‑
、
‑
NH(C=S)
‑
、
‑
(C=O)NH
‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
(C=C)
‑
(CH2)
‑
(C=C)
‑
、
‑
(C=C)
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
(C≡C)
‑
；R
3e
、R
4e
、R
5e
、R
6e
各自独立地为C2‑
C
20
烃基；R7选自C1‑
C5烃基，或
‑
(CH2)
m
O(CH2)
n
‑
，其中m、n各自独立地选自1，2，3。5.如权利要求1所述的可离子化脂质，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其特征在于：R3、R4、R5和R6各自独立地为C5‑
C
15
的烷基。6. 如权利要求1所述的可离子化脂质，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：张园园，请求不公布姓名，李和，请求不公布姓名，谷翰卿，王猛，刘月娥，贾福浩，田晓晖，张慧聪，徐增军，
申请(专利权)人：艾斯拓康医药科技北京有限公司，
类型：发明
国别省市：