一种制备脱氧可的松17α单酯及其类似物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备脱氧可的松17α单酯及其类似物的方法，包括以下步骤：脱氧可的松17,21双酯为底物溶于醇供体后，在脂肪酶作用下进行酯交换反应，得到脱氧可的松17α单酯及其类似物；所述醇供体包括叔丁醇、异丙醇或异戊醇。本发明专利技术采用醇供体溶解底物，醇供体同时起到有机溶剂溶解底物和作为醇原料参与反应的作用，极大地简化了反应体系，有利于产物分离，且本发明专利技术反应体系不会发生逆反应，对醇溶剂和底物浓度的包容性高，批次稳定性好。本发明专利技术方法具有底物浓度高(高达100～200g/L)、反应时间短以及反应体系简单产物易分离等优点。应时间短以及反应体系简单产物易分离等优点。应时间短以及反应体系简单产物易分离等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种制备脱氧可的松17
α
单酯及其类似物的方法


[0001]本专利技术属于生物工程
，具体涉及一种制备脱氧可的松17α单酯及其类似物的方法。

技术介绍

[0002]痤疮是一种毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，全球发病率约为9.4％，近年来，痤疮发病率呈逐年上升的趋势。痤疮不仅会引起患者身体不适还容易造成心理问题，如情绪失调、焦虑、抑郁等，因此应针对痤疮进行积极的治疗。目前针对痤疮的治疗药物主要有抗菌药物、维A酸类药物及激素类药物等。自1982年美国食品和药品管理局(FDA)批准维A酸上市以来，针对痤疮的创新药研发较少。2020年8月，FDA批准1％ Clascoterone(脱氧可的松17α单酯，商品名Winlevi)乳膏上市，用于治疗12岁及以上痤疮患者的治疗。Clascoterone是一种皮甾酮丙酸酯，它作为局部雄激素受体抑制剂，具有全新的作用机制。Clascoterone的分子式为C
24
H
34
O5，分子量为402g/mol，Clascoterone的结构式如下式a所示：
[0003][0004]关于Clascoterone的合成，目前主要有两种方法报道。第一种是化学合成法，根据美国专利US3152154中的方法，在酸(如对甲苯磺酸)催化的条件下，将双羟化的底物与原酸酯在有机溶剂(如环己烷、DMF等)中混合，反应生成了一种新的原酸酯。新的原酸酯在特定的溶剂(如乙醇)中提纯后，在乙醇水溶液中水解得到最终产物Clascoterone。但是该路线合成的产物不易提取同时也不稳定，极易发生酰基从17位到21位的转移。反应过程如下路线b所示：
[0005][0006]路线b：化学合成Clascoterone的方法(R
1,2
＝CH3，C2H5，C3H7)
[0007]第二种合成方法是生物酶法，根据专利WO2009/019138A2中的方法，将双酯底物溶于有机溶剂(三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和乙腈)中，向其中添加醇溶剂(甲醇、乙醇、丁醇、辛醇)作为醇供体，并用脂肪酶(胰脂肪酶、柱状假丝酵母脂肪酶、南极假丝酵母脂肪酶B)催化生成Clascoterone。反应过程如下路线c所示。但是该路线存在着产物浓度低、反应体系复杂、转化速度慢等问题，且最终得到的反应液是混合物，产物分离也较为困难。
[0008][0009]路线c：传统生物酶法合成Clascoterone(R
1,2
＝CH3，C2H5，C3H7)
[0010]为了解决以上两种方法的不足，亟需一种新的生产Clascoterone(脱氧可的松17α单酯)的方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于克服上述技术不足，提供一种制备脱氧可的松17α单酯及其类似物的方法，解决现有技术中脱氧可的松17α单酯制备体系复杂以及产物难以分离的技术问题。
[0012]为达到上述技术目的，本专利技术提供的技术方案是：
[0013]一种制备脱氧可的松17α单酯及其类似物的方法，包括以下步骤：
[0014]脱氧可的松17,21双酯为底物溶于醇供体后，在脂肪酶作用下进行酯交换反应，得到脱氧可的松17α单酯及其类似物；醇供体包括叔丁醇、异丙醇或异戊醇；
[0015]脱氧可的松17α单酯及其类似物的结构式如下式Ⅰ所示：
[0016][0017]其中，R为C1
‑
C4烷基。
[0018]与现有技术相比，本专利技术的有益效果包括：
[0019]本专利技术以脱氧可的松17,21双酯为底物，在脂肪酶催化的条件下，提供醇供体合成脱氧可的松17α单酯，其中采用醇供体溶解底物，醇供体同时起到有机溶剂溶解底物和作为醇原料参与反应的作用，极大地简化了反应体系，有利于产物分离，且本专利技术反应体系不会发生逆反应，对醇溶剂和底物浓度的包容性高，批次稳定性好。本专利技术方法具有底物浓度高(高达100～200g/L)、反应时间短以及反应体系简单产物易分离等优点。
附图说明
[0020]图1是连续流微反应器的装置示意图；
[0021]图2是本专利技术连续流微反应器的动力学数据(A)与间歇式反应器的动力学数据(B)。
具体实施方式
[0022]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0023]传统酶催化体系在甲苯乙腈等有机溶剂中进行，通过向其中添加醇供体及严格控制反应时间以获得较高的反应收率。
[0024]传统合成路径中，以甲苯作为有机溶剂，添加乙醇为醇供体，用柱状假丝酵母脂肪酶CCL催化反应120小时后，底物转化率在73％左右。经重复实验发现，在120小时后随着反应的继续进行，醇供体可能会挥发，导致反应逆向进行，使产物得率降低。此外，该反应体系中，底物的终浓度只有约10
‑
12g/L左右。改变有机溶剂、醇供体与酶的种类，调整反应时间等，反应效果产生极大的不同，但是反应的批次稳定性差。因此，总体来看，该合成方法存在着反应时间长、效率不高且产物不易分离的问题。同时由此说明有机溶剂、醇供体与酶的种类以及反应时间等条件对于脱氧可的松17α单酯的制备均有很大影响。
[0025]本专利技术以脱氧可的松17，21
‑
双酯为底物，在固定化南极假丝酵母脂肪酶B催化的条件下直接合成脱氧可的松17α单酯(Clascoterone)。
[0026]本专利技术的创新点在于使用新的酶催化体系解决了传统方法的缺陷，极大地提高了反应效率。本专利技术采用醇溶剂溶解底物，这样醇溶剂既可以作为有机溶剂，也可以作为醇供体，极大地简化了反应体系，具有反应所需时间短、反应效率高、可反应的底物浓度高、批次稳定性好、产物分离较容易等优点。
[0027]本专利技术制备方法具体包括以下步骤：
[0028]双酯底物溶于醇供体后，在脂肪酶作用下进行酯交换反应，得到脱氧可的松17α单酯及其类似物；所述醇供体包括叔丁醇、异丙醇或异戊醇；
[0029]所述脱氧可的松17α单酯及其类似物的结构式如下式Ⅰ所示：
[0030][0031]其中，R为C1
‑
C4烷基；环中的单虚线表示双键存在或不存在。
[0032]优选地，脂肪酶与双酯底物的质量比为(1～3)：1。
[0033]优选地，双酯底物溶于醇供体的浓度为1～100mg/mL。
[0034]优选地，酯交换反应的温度为40～60℃；进一步优选为45～55℃。
[0035]优选地，酯交换反应时间为0.5h～48h。
[0036]优选地，为了进一步使反应进行完全，提高反应效率，本专利技术首次尝试在连续流微反应器中进行反应，缩短了反应时间并提高了反应效率。连续流微反应器中包括依次连接的推进系统、加热保温的微管道以及收集装置，推进系统用于将反应底物推进微管道；微管道能够加热保温，使反应正本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备脱氧可的松17α单酯及其类似物的方法，其特征在于，包括以下步骤：脱氧可的松17,21双酯为底物溶于醇供体后，在脂肪酶作用下进行酯交换反应，得到脱氧可的松17α单酯及其类似物；所述醇供体包括叔丁醇、异丙醇或异戊醇；所述脱氧可的松17α单酯及其类似物的结构式如下式Ⅰ所示：其中，R为C1
‑
C4烷基。2.根据权利要求1所述的制备脱氧可的松17α单酯及其类似物的方法，其特征在于，脂肪酶与底物的质量比为(1～3)：1。3.根据权利要求1所述的制备脱氧可的松17α单酯及其类似物的方法，其特征在于，底物溶于醇供体的浓度为1～100mg/mL。4.根据权利要求1所述的制备脱氧可的松17α单酯及其类似物的方法，其特征在于，酯交换反应的温度为40～60℃。5.根据权利要求1所述的制备脱氧可的松17α单酯及其类似物的方法，其特征在于，酯交换反应时间为0.5h～48h。6.根据权利要求1所述的制备脱氧可的松17α单酯及其类似物的方法，其特征在于，酯交换反应在连续流微反应器...

【专利技术属性】
技术研发人员：李爱涛，李倩，李明鹏，高成华，
申请(专利权)人：湖北大学，
类型：发明
国别省市：