一种固相合成五肽的方法技术

本公开涉及一种固相合成五肽的方法。具体而言，提供一种固相合成4

【技术实现步骤摘要】
一种固相合成五肽的方法


[0001]本公开涉及一种固相合成五肽的方法。

技术介绍

[0002]4‑
氨基
‑
N
‑
[N2‑
[N
‑
[N
‑
[N
‑
((R)
‑2‑
苯基丙基)甘氨酰]‑
D
‑
苯丙氨酰]‑
D
‑
亮氨酰]‑
D
‑
赖氨酰]哌啶
‑4‑
羧酸或其可药用盐是一类多肽类κ阿片受体(κ
‑
opioid receptor，KOR)激动剂。目前已开展疼痛和瘙痒两种适应症的临床研究，其中疼痛适应症已进入临床III期。
[0003]WO2017211272报道了采用“汇聚法”合成前述多肽的工艺，其主要包括以下步骤，
[0004][0005]其中化合物1m和化合物1f均需经过多步反应制备获得，整个工艺路线较长，且收率偏低，产品质量难以保证，不适合放大生产。因此，急需探寻一条新的、适合大生产需要的工艺路线。

技术实现思路

[0006]本公开(The disclosure)提供了制备式I化合物或其可药用盐的方法，
[0007]所述方法包括式I
‑
8化合物与(R)
‑2‑
((叔丁氧羰基)(2
‑
苯基丙基)氨基)乙酸反应形成式I
‑
10化合物的步骤，
[0008]其中，P1、P2和P3各自为氨基保护基。
[0009]在一些实施方案中，P1、P2和P3各自为叔
‑
丁氧羰基(Boc)。
[0010]在一些实施方案中，制备式I所示化合物或其可药用盐的方法包括式I
‑
8a化合物与(R)
‑2‑
((叔丁氧羰基)(2
‑
苯基丙基)氨基)乙酸反应形成式I
‑
10a化合物的步骤，
[0011]在另一些实施方案中，制备式I所示化合物或其可药用盐的方法包括式I
‑
8化合物在哌啶条件下脱除Fmoc(9
‑
芴甲氧羰基)，随后与(R)
‑2‑
((叔丁氧羰基)(2
‑
苯基丙基)氨基)乙酸或其盐缩合反应形成式I
‑
10化合物的步骤，缩合试剂选自苯并三氮唑
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1
‑
羟基苯并三唑(HOBT)和N,N
‑
二异丙基乙胺(DIEA)的组合，
[0012][0013]在一些实施方案中，苯并三氮唑
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1
‑
羟基苯并三唑(HOBT)与N,N
‑
二异丙基乙胺(DIEA)三者摩尔比0.8～1.2:0.8～1.2:0.8～1.2。
[0014]在一些实施方案中，苯并三氮唑
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1
‑
羟基苯并三唑(HOBT)与N,N
‑
二异丙基乙胺(DIEA)三者摩尔比1:1:1。
[0015]在一些实施方案中，苯并三氮唑
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)的摩尔量为式I
‑
8化合物2.0～3.0倍，包括2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0倍或任意两数之间值。
[0016]在一些实施方案中，缩合反应温度为15～45℃，包括15℃、17℃、19℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、31℃、33℃、35℃、37℃、39℃、41℃、43℃、45℃或任意两数之间值。
[0017]进一步地，在另一些实施方案中，式I
‑
8化合物与(R)
‑2‑
((叔丁氧羰基)(2
‑
苯基丙
基)氨基)乙酸“一锅法”反应形成式I
‑
10化合物，或者说式I
‑
8化合物转化为式I化合物可以是一步或多步反应，若为多步反应，该多步反应可以为“一锅多步法”或“一锅法”。
[0018]另一方面，制备式I所示化合物或其可药用盐的方法还包括式I
‑
10化合物在酸性条件下反应形成式I化合物的步骤，
[0019][0020]其中，P1和P2为氨基保护基。
[0021]在一些实施方案中，酸性试剂为50～100％三氟乙酸溶液。在另一些实施方案中，三氟乙酸溶液中还有三异丙基硅烷。在一些实施方案中，酸性试剂选自95％三氟乙酸/2.5％三异丙基硅烷/2.5％水(v/v/v)。三异丙基硅烷添加利用获得更为洁净的产品，利于后续纯化。
[0022]在一些实施方案中，前述裂解反应温度15
‑
30℃，包括15℃、17℃、19℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、30℃或任意两数之间值。
[0023]一些实施方案提供制备式I所示化合物或其可药用盐的方法包括式I
‑
8a在哌啶条件下脱除Fmoc，随后在1
‑
羟基苯并三唑和N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺条件下，与(R)
‑2‑
((叔
‑
丁氧羰基)(2
‑
苯基丙基)氨基)乙酸或其盐缩合形成式I
‑
10a化合物，以及式I
‑
10a化合物在酸性条件下反应形成式I化合物的步骤，
[0024][0025]另一方面，本公开制备式I所示化合物或其可药用盐的方法还包括式I
‑
6化合物在哌啶(PIP)条件下脱除Fmoc，随后与Fmoc
‑
D
‑
Phe
‑
OH(式I
‑
7化合物)缩合反应形成式I
‑
8化合物的步骤，缩合试剂选自1
‑
羟基苯并三唑和N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺的组合，
[0026][0027]在一些实施方案中，1
‑
羟基苯并三唑与N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2。
[0028]在一些实施方案中，1
‑
羟基苯并三唑与N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1。
[0029]在一些实施方案中，前述缩合反应温度为15～45℃，包括15℃、17℃、19℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、31℃、33℃、35℃、37℃、39℃、41℃、43℃、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备式I化合物或其可药用盐的方法，包括式I
‑
8化合物与(R)
‑2‑
((叔丁氧羰基)(2
‑
苯基丙基)氨基)乙酸反应形成式I
‑
10化合物的步骤，其中，P1、P2和P3各自为氨基保护基，优选叔
‑
丁氧羰基(Boc)。2.根据权利要求1所述的方法，其中包括式I
‑
8化合物在哌啶条件下脱除Fmoc，随后与(R)
‑2‑
((叔丁氧羰基)(2
‑
苯基丙基)氨基)乙酸或其盐缩合反应形成式I
‑
10化合物的步骤，缩合试剂选自苯并三氮唑
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲六氟磷酸盐、1
‑
羟基苯并三唑和N,N
‑
二异丙基乙胺的组合。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中式I
‑
8化合物与(R)
‑2‑
((叔丁氧羰基)(2
‑
苯基丙基)氨基)乙酸“一锅法”反应形成式I
‑
10化合物。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的方法，其中还包括式I
‑
10化合物在酸性条件下反应形成式I化合物的步骤，其中，P1、P2和P3为氨基保护基。5.根据权利要求4所述的方法，其中酸性试剂为50～100％三氟乙酸溶液，优选所述三氟乙酸溶液中还有三异丙基硅烷；进一步地，酸性试剂优选95％三氟乙酸/2.5％三异丙基硅烷/2.5％水(v/v/...

【专利技术属性】
技术研发人员：高俊，齐艳艳，林凡城，水祥飞，陈昊，孔祥林，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：