【技术实现步骤摘要】
核酸、药物组合物与缀合物及用途
[0001]本专利技术涉及核酸、药物组合物与缀合物及用途，具体涉及用于抑制肝细胞核因子1A(HNF1A)基因表达的siRNA，和含有siRNA的药物组合物与siRNA缀合物，还公开了涉及这些siRNA、药物组合物与siRNA缀合物的制备方法和用途，属于生物医药领域。
技术介绍
[0002]肝细胞核因子1A(HNF1A)，HNF1A是一种转录因子，已被证实在胰腺、肝、肾、胃和肠中高表达。它负责调节许多肝脏特异性基因，以及涉及葡萄糖代谢的关键基因。
[0003]在过去的十年中，已经报道了几种小的复合降血脂剂，其中天然黄连素(BBR)是一个代表性的例子。在治疗3个月后，口服BBR可以降低高胆固醇血症患者的血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL
‑
C)。机制研究表明，BBR通过泛素
‑
蛋白酶体降解途径下调肝细胞核因子
‑
1a(HNF
‑
1a)的表达，从而增加LDLR mRNA并抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ke...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种siRNA，其特征在于，所述siRNA含有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有核苷酸序列I，反义链含有核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反相互补形成双链区，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II选自如下(i)
‑
(ii)所示序列中的一组：(i)所述核苷酸序列I与SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列长度相等，且任选具有不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO：2所示的核苷酸序列长度相等，且任选具有不多于3个核苷酸差异；(ii)所述核苷酸序列I与SEQ ID NO：3所示的核苷酸序列长度相等，且任选具有不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO：4所示的核苷酸序列长度相等，且任选具有不多于3个核苷酸差异。2.如权利要求1所述的siRNA，其特征在于，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列之间任选具有不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO：2所示的核苷酸序列之间任选具有不多于1个核苷酸差异；或者，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO：3所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO：4所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异。3.如权利要求1或2所述的siRNA，其特征在于，所述正义链或所述反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸，和/或至少一个磷酸酯基为具有修饰基团的磷酸酯基。4.如权利要求1～3任一项所述的siRNA，其特征在于，所述正义链和所述反义链中的每一个核苷酸独立地为氟代修饰的核苷酸或非氟代修饰的核苷酸。5.如权利要求4所述的siRNA，其特征在于，其中每一个非氟代修饰的核苷酸独立地选自核苷酸的核糖基2
’
位的羟基被非氟基团取代形成的核苷酸或核苷酸类似物中的一种。6.如权利要求5所述的siRNA，其特征在于，所述核苷酸的核糖基2
’
位的羟基被非氟基团取代形成的核苷酸选自2
’‑
烷氧基修饰的核苷酸、2
’‑
经取代的烷氧基修饰的核苷酸、2
’‑
烷基修饰的核苷酸、2
’‑
经取代的烷基修饰的核苷酸、2
’‑
氨基修饰的核苷酸、2
’‑
经取代的氨基修饰的核苷酸、2
’‑
脱氧核苷酸中的一种；所述核苷酸类似物选自异核苷酸、桥联的核苷酸或无环核苷酸；所述异核苷酸是碱基从核糖环的1
’‑
位移动至2
’‑
位或3
’‑
位而形成的化合物；所述桥联的核苷酸为选自式(6)所示的LNA、式(7)所示的ENA、式(8)所示的cET中的一种，所述无环核苷酸为选自式(9)所示的UNA和式(10)所示的GNA中的一种，其中，上述式(6)至式(10)中，Base表示核酸碱基，Ra选自H、OH或C1
‑
C10烷氧基(O
‑
烷基)。7.如权利要求4
‑
6任一项所述的siRNA，其特征在于，每一个非氟代修饰的核苷酸均为甲氧基修饰的核苷酸，优选地，所述甲氧基修饰的核苷酸为核糖基的2
’‑
羟基被甲氧基取代
而形成的核苷酸。8.如权利要求3所述的siRNA，其特征在于，所述具有修饰基团的磷酸酯基为磷酸酯基的磷酸二酯键中的至少一个氧原子被硫原子取代而形成的硫代磷酸酯基。9.如权利要求3或8所述的siRNA，其特征在于，所述具有修饰基团的磷酸酯基为具有如式(13)所示结构的硫代磷酸酯基：10.如权利要求8或9所述的siRNA，其特征在于，硫代磷酸酯基连接存在于由以下位置组成的组中的至少一处：正义链或反义链任意一端的第一个和第二个核苷酸之间；正义链或反义链任意一端的第二个和第三个核苷酸之间；或上述的任意组合；或者，硫代磷酸酯基连接存在于除正义链5
’
末端以外的全部上述位置处，或者，硫代磷酸酯基连接存在于除正义链3
’
末端以外的全部上述位置处。11.如权利要求1所述的siRNA，其特征在于，所述反义链的5
’
末端核苷酸为5
’‑
磷酸核苷酸或5
’‑
磷酸类似物修饰的核苷酸；所述5
’‑
磷酸核苷酸为式(14)所示的含有5
’‑
磷酸修饰的核苷酸，所述5
’‑
磷酸类似物修饰的核苷酸为含有乙烯基磷酸酯修饰的核苷酸，如式(15)所示，或者为硫代磷酸酯修饰的核苷酸，如式(17)所示，其中，R选自Η、OH、甲氧基、氟；Base表示核酸碱基，选自A、U、C、G或T。12.如权利要求1
‑
11任一项所述的siRNA，其特征在于，选自下表中：
13.一种siRNA缀合物，其特征在于，所述siRNA缀合物含有权利要求1
‑
12任一项所述siRNA以及缀合连接至所述siRNA的缀合基团。14.如权利要求13所述的siRNA缀合物，其特征在于，所述缀合基团包含药学上可接受的靶向基团和接头，并且，所述siRNA、所述接头和所述靶向基团依次共价或非共价连接。15.如权利要求14所述的siRNA缀合物，其特征在于，所述接头具有如式(19)所示的结构：其中，m为1
‑
3的整数；L
A
是具有如式(20)所示结构的包含酰胺键的链状部分，每个所述L
A
在其两端分别与一个所述靶向基团和所述L
C
部分通过醚键相连接：L
B
是具有如式(21)所示结构的包含N
‑
酰基吡咯烷的链状部分，所述链状部分在其一端具有羰基并与所述L
C
部分通过酰胺键相连接，在另一端具有氧原子并与所述siRNA通过磷酸酯键相连接：
L
C
是基于羟甲基氨基甲烷、二羟甲基氨基甲烷或三羟甲基氨基甲烷的2
‑
4价连接基团，所述L
C
经由氧原子与各个所述L
A
部分通过醚键相连接，并且经由氮原子与所述L
B
部分通过酰胺键相连接。16.如权利要求13
‑
15任一项所述的siRNA缀合物，其特征在于，所述连接头连接至所述siRNA的正义链3
’
末端或正义链5
’
末端。17.如权利要求13所述的siRNA缀合物，其特征在于，所述缀合物具有式(24)、(25)或(26)所示的结构：其中，R2为式(S1)所示结构的基团：其中，E1为OH或SH；Nu为权利要求1
‑
12中任一项所述的siRNA；R1是长度为1
‑
20个碳原子的直链亚烷基或环状亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的任何一个或多个所替换：C(O)、NH、O、S、CH＝N、S(O)2、C2‑
C
10
亚烯基、C2‑
C
10
亚炔基、C6‑
C
10
亚芳基、C3‑
C
18
亚杂环基和C5‑
C
10
亚杂芳基；并且其中R1任选地具有由以下基团所组成的组中的任何一个或多个的取代基：C1‑
C
10
烷基、C6‑
C
10
芳基、C5‑
C
10
杂芳基、C1‑
C
10
卤代烷基、
‑
OC1‑
C
10
烷基、
‑
OC1‑
C
10
烷基苯基、
‑
C1‑
C
10
烷基
‑
OH、
‑
OC1‑
C
10
卤代烷基、
‑
SC1‑
C
10
烷基、
‑
SC1‑
C
10
烷基苯基、
‑
C1‑
C
10
烷基
‑
SH、
‑
SC1‑
C
10
卤代烷基、卤素取代基、
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
C1‑
C
10
烷基
‑
NH2、
‑
N(C1‑
C
10
烷基)(C1‑
C
10
烷基)、
‑
NH(C1‑
C
10
烷基)、
‑
N(C1‑
C
10
烷基)(C1‑
C
10
烷基苯基)、
‑
NH(C1‑
C
10
烷基苯基)、氰基、
‑
CO2H、C(O)O(C1‑
C
10
烷基)、
‑
CON(C1‑
C
10
烷基)(C1‑
C
10
烷基)、
‑
CONH(C1‑
C
10
烷基)、
‑
CONH2、
‑
NHC(O)(C1‑
C
10
烷基)、
‑
NHC(O)(苯基)、
‑
N(C1‑
C
10
烷基)、
‑
N(C1‑
C
10
烷基)C(O)(C1‑
C
10
烷基)、
‑
N(C1‑
C
10
烷基)C(O)(苯基)、
‑
C(O)C1‑
C
10
烷基、
‑
C(O)C1‑
C
10
烷基苯基、
‑
C(O)C1‑
C
10
卤烷基、
‑
OC(O)C1‑
C
10
烷基、
‑
SO2(C1‑
C
10
烷基)、
‑
SO2(苯基)、
‑
SO2(C1‑
C
10
卤代烷基)、
‑
SO2NH2、
‑
SO2NH(C1‑
C
10
烷基)、
‑
SO2NH(苯基)、
‑
NHSO2(C1‑
C
10
烷基)、
‑
NHSO2(苯基)和
‑
NHSO2(C1‑
C
10
卤代烷基)；
每个L1独立的是长度为1
‑
40个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的任何一个或多个所替换：C(O)、NH...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐春雷，薛凡，姜虹羽，袁昕，范为正，
申请(专利权)人：赛诺瑞生物医药技术无锡有限公司，
类型：发明
国别省市：
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