用于减少INHBE表达的siRNA、缀合物及药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了用于减少INHBE表达的siRNA、缀合物及药物组合物，属于生物医药领域。本发明专利技术的siRNA及其缀合物以及含有它们的药物组合物能够特异性地靶向肝脏，从而可以抑制抑制素亚单位βE基因表达，并且具有较低的脱靶效应和良好的稳定性，可以实现过抑制素亚单位βE表达相关疾病和/或病症的治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于减少inhbe表达的sirna、缀合物及药物组合物，属于生物医药领域。

技术介绍

1、抑制素亚基βe(inhbe)是一种编码抑制素βe亚基的基因。主要在肝脏中表达，参与调节许多细胞过程，包括细胞增殖、细胞凋亡、免疫反应和激素分泌等。抑制素βe亚基同源二聚化形成分泌肽抑制素e，它是转化生长因子β(tgf-β)超家族的成员，在大量正常组织中普遍表达，在细胞增殖、凋亡、免疫反应和激素分泌过程中特别活跃，在肝脏中为最高表达。其具有旁分泌和内分泌功能，在肝细胞中局部作用以抑制细胞增殖，并作为脂肪细胞的肝因子以增加脂肪细胞标志物的表达。

2、有研究者利用uk biobank中超过36万个个体的全外显子测序数据，挖掘出与较低的经体重指数校正的腰臀比(whradj bmi)相关的十二种基因变异，发现inhbe基因中罕见的功能丧失(inhbe plof)是有助于更健康的脂肪分布的一个新的遗传因素。对inhbe plof突变体携带者的进一步分析表明，其分泌的抑制素e水平降低了约90％，显示出包括甘油三酯减少，高密度脂蛋白胆固醇增加以及空腹葡萄糖减本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种siRNA，其特征在于，所述siRNA含有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有核苷酸序列I，反义链含有核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反相互补形成双链区，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II选自如下(i)-(ii)所示序列中的一组：

2.如权利要求1所述的siRNA，其特征在于，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列之间任选具有不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO.2所示的核苷酸序列之间任选具有不多于1个核苷酸差异；

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【技术特征摘要】

1.一种sirna，其特征在于，所述sirna含有正义链和反义链，所述sirna中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有核苷酸序列i，反义链含有核苷酸序列ii，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii至少部分地反相互补形成双链区，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii选自如下(i)-(ii)所示序列中的一组：

2.如权利要求1所述的sirna，其特征在于，所述核苷酸序列i与seq id no.1所示的核苷酸序列之间任选具有不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列ii与seq id no.2所示的核苷酸序列之间任选具有不多于1个核苷酸差异；

3.如权利要求1所述的sirna，其特征在于，所述正义链或所述反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸，和/或至少一个磷酸酯基为具有修饰基团的磷酸酯基。

4.如权利要求3所述sirna，其特征在于，所述正义链和所述反义链中的每一个核苷酸独立地为氟代修饰的核苷酸或非氟代修饰的核苷酸。

5.如权利要求4所述的sirna，其特征在于，每一个非氟代修饰的核苷酸独立地选自核苷酸的核糖基2’位的羟基被非氟基团取代形成的核苷酸或核苷酸类似物中的一种。

6.如权利要求5所述的sirna，其特征在于，所述核苷酸的核糖基2’位的羟基被非氟基团取代形成的核苷酸选自2’-烷氧基修饰的核苷酸、2’-经取代的烷氧基修饰的核苷酸、2’-烷基修饰的核苷酸、2’-经取代的烷基修饰的核苷酸、2’-氨基修饰的核苷酸、2’-经取代的氨基修饰的核苷酸、2’-脱氧核苷酸中的一种；

7.如权利要求6所述的sirna，其特征在于，每一个非氟代修饰的核苷酸均为甲氧基修饰的核苷酸。

8.如权利要求3所述的sirna，其特征在于，所述具有修饰基团的磷酸酯基为磷酸酯基的磷酸二酯键中的至少一个氧原子被硫原子取代而形成的硫代磷酸酯基。

9.如权利要求8所述sirna，其特征在于，硫代磷酸酯基连接存在于由以下位置组成的组中的至少一处：正义链或反义链任意一端的第一个和第二个核苷酸之间；正义链或反义链任意一端的第二个和第三个核苷酸之间；

10.如权利要求9所述sirna，其特征在于，所述反义链的5’末端核苷酸为5’-磷酸核苷酸或5’-磷酸类似物修饰的核苷酸；

11.如权利要求1-10中任一项所述sirna，其特征在于，所述sirna选自下表：

12.一种sirna缀合物，其特征在于，所述sirna缀合物含有权利要求1-11中任一项所述的sirna以及缀合连接至该sirna的缀合基团。

13.根据权利要求12所述的sirna缀合物，其特征在于，所述缀合基团包含药学上可接受的靶向基团和接头，并且，所述sirna、所述接头和所述靶向基团依次共价或非共价连接；所述连接头连接至所述sirna的正义链3’末端或正义链5’末端；所述接头具有如式(19)所示的结构：

14.根据权利要求13所述的sirna缀合物，其特征在于，所述缀合物具有式(24)、(25)或(26)所示的结构：

15.如权利要求14所述的sirna缀合物，其特征在于，每个l1独立地选自于由基团a1-a14及任意组合所组成的组：

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【专利技术属性】
技术研发人员：唐春雷，王华冰，范为正，
申请(专利权)人：赛诺瑞生物医药技术无锡有限公司，
类型：发明
国别省市：