一种窄粒径分布PLA微球及其制备方法技术

本发明专利技术属于有机高分子化合物制备领域，具体涉及一种窄粒径分布PLA微球及其制备方法。本发明专利技术采用简便的常温乳化法，通过特异性调整原料浓度、加入位置、加入速度及搅拌桨类型等参数，实现了窄粒径分布、形貌圆润、外表光滑的PLA微球的制备，使制备得到的PLA微球更加适用于注射领域，具有更好的复水性和通针性。本发明专利技术的制备方法成本低廉、工艺简便、能耗低、不需额外的设备投入，具有极高的产业化价值。具有极高的产业化价值。

【技术实现步骤摘要】
一种窄粒径分布PLA微球及其制备方法


[0001]本专利技术属于有机高分子化合物制备领域，尤其涉及IPC分类号C08J3/00下的领域，更具体地，涉及一种窄粒径分布PLA微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]PLA(聚乳酸)是一种重要的合成高分子生物材料，具有无毒、生物亲和性、生物可降解性、强度高、可塑性好、易加工成型等突出优点，因而广泛应用于药物载体、组织工程材料以及医美注射材料等领域。特别在医美行业，由于聚乳酸的降解周期较长，将PLA微球注射到皮下组织，不仅能够在较长时间内起到良好的物理填充作用，还可以通过聚乳酸的缓慢降解刺激胶原蛋白的再生，新生的胶原蛋白替代被降解吸收的微球起支撑的作用，从而形成长期的持续性修复效果。
[0003]在这些应用领域、特别是作为注射剂使用时，对PLA微球的复水性、通针性、分散性等性能有更高的要求，为了达到更好的使用效果和降低注射过程中的安全性风险，对微球表面光滑、形貌圆润、粒径分布集中程度提出了更高的要求。目前常用的PLA微球的制备方法主要有常规乳化挥发法、熔融法、喷雾干燥、膜乳化法等，其中常规乳化挥发法是最普遍且简便的方法，但由于聚乳酸的分子量较高，通过该方法制备得到的PLA微球形貌和尺寸难以控制；熔融法制备的微球粒径分布较窄，但是需要较高的温度，不适宜工业化生产。现有技术CN 115651225A提出了一种粒径可控的改性聚乳酸微球的制备方法，通过分筛方法得到不同粒径的微球，虽然微球可控，但是某一范围粒径的产率有所下降；此外由于分散相加入速度慢，在加入的过程中由于有机溶剂快速挥发，分散相快速固化，易形成不光滑的微球。专利CN 108619563A公开了一种用于皮肤填充的聚乳酸组合物，使用膜乳化装置进行制备，乳液需反复过微孔膜，产率不高，工艺复杂且成本较高，不适于工业化应用。

技术实现思路

[0004]针对现有技术的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种原料低廉易得、工艺简便、制得的微球形貌圆润、尺寸可控的窄粒径分布PLA微球的制备方法。
[0005]另一方面，本专利技术的目的还在于提供一种上述窄粒径分布PLA微球的制备方法制备得到的PLA微球。
[0006]为达到上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]一种窄粒径分布PLA微球的制备方法，包括如下步骤：
[0008]S1：取聚乳酸溶于有机溶剂中，形成透明溶液，为油相；
[0009]S2：取表面活性剂溶于水中，溶解均匀，为水相；
[0010]S3：将油相加入搅拌中的水相中，加入完毕后持续搅拌反应；
[0011]S4：反应完成后，将反应液进行离心、洗涤，得到PLA微球。
[0012]优选地，所述聚乳酸为D型、L型或DL型。
[0013]优选地，所述聚乳酸的分子量为10W～30W；进一步优选地，为15W～25W。
[0014]优选地，所述聚乳酸的特性粘度为1.0dL/g～2.0dL/g；进一步优选地，为1.2dL/g～1.6dL/g。
[0015]优选地，所述油相中聚乳酸的质量浓度为5％～15％；进一步优选地，为5％～8％。
[0016]优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、丙酮、二氯乙酸、四氢呋喃中的一种或多种。
[0017]优选地，所述表面活性剂选自吐温、司盘、PVA(聚乙烯醇)、泊洛沙姆、明胶中的一种或多种。
[0018]优选地，所述水相中表面活性剂的质量浓度为0.5％～5％；进一步优选地，为0.5％～2％；更优选地，为1％。
[0019]本专利技术选择在特定的聚乳酸浓度和表面活性剂浓度下固化，在本专利技术的浓度下制备得到的PLA微球粒径分布窄，粒径较小，形貌也更圆润。本专利技术人发现，油相中聚乳酸的浓度越高，PLA的微球粒径也随之增大，粒径的均一性也下降，粒径分布较宽，可能是因为乳化刚开始时，较高浓度的聚乳酸分子之间更容易聚集，从而乳化成粒径较大的PLA微球，随着体系中大尺寸PLA微球的产生，溶液中聚乳酸的均匀度下降，又会形成粒径较小的微球，导致粒径分布较宽。并且，表面活性剂的浓度也会影响微球的尺寸，表面活性剂的浓度越大，不仅可以加快乳化的过程，使聚乳酸迅速固化，还能够增大反应液的粘度，从而使微球更容易成型，粒径分布也更集中。
[0020]优选地，所述S3步骤中油相的加入速度为3～10mL/s；进一步相应地，为5mL/s。
[0021]优选地，所述S3步骤中加入油相时加入位置距反应容器壁的距离为2～20mm；进一步优选地，为10mm。
[0022]本专利技术特异性调整了加入位置相对于反应容器壁的距离和加入的速度，既不容易使油相在加入时贴壁或加入过慢导致有机溶剂迅速蒸发，油相液滴进入水相时均匀性差而产生形貌不佳的微球，又可以避免油相液滴靠近搅拌桨或加入速度过快而被高速转动的搅拌桨打散，影响微球形貌和粒径均一性。在本专利技术特异性选择的加入位置和加入速度的限定下，制备得到的PLA微球形貌圆润且粒径分布窄。
[0023]优选地，所述油相和水相的体积比为1：10～30；具体地，可以为1：10、1：15、1：20或1：25。
[0024]优选地，所述S3步骤中搅拌使用的工具为涡轮式搅拌桨或锯齿叶轮搅拌桨。
[0025]本专利技术人意外发现，搅拌桨对本专利技术的方法制备得到的PLA微球的形貌和尺寸也有影响，采用本专利技术的涡轮式搅拌桨时，制备得到的微球形貌圆润，粒径分布较窄，而采用月牙型、一字型或者十字型的传统搅拌桨制备得到的PLA微球不仅是形貌不佳，还会使粒径分布更大。
[0026]优选地，所述S3步骤中搅拌的转速设置为500～2000rpm；具体地，可以为500、1000、1500或2000rpm。
[0027]优选地，所述S3步骤中反应的时间为2～4h；具体地，可以为2、3或4h。
[0028]优选地，所述S4步骤中洗涤所用的溶剂为醇水溶液；
[0029]优选地，所述醇水溶液为乙醇水溶液、丙醇水溶液或异丙醇水溶液；
[0030]优选地，所述醇水溶液中醇的质量分数为1％～20％；进一步优选地，为2％～10％；更优选地，为5％。
[0031]本专利技术采用醇水溶液、特别是质量分数2％～10％的乙醇水溶液对制备得到的PLA微球进行洗涤，不仅能够除去微球中残留的有机溶剂，还能够对微球的表面起到一定的溶解修饰作用，从而使微球表面更加光滑，形貌更加圆润。
[0032]优选地，所述S4步骤还包括对洗涤后的PLA微球进行冻干处理，所述冻干处理采取梯度升温。
[0033]优选地，所述冻干的梯度升温程序为：
[0034]第一梯度：温度区间设置为
‑
40℃～
‑
30℃，冻干时间设置为5h
‑
10h；
[0035]第二梯度：温度区间设置为
‑
25℃～
‑
10℃，冻干时间设置为10h
‑
20h；
[0036]第三梯度：温度区本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种窄粒径分布PLA微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：取聚乳酸溶于有机溶剂中，形成透明溶液，为油相；S2：取表面活性剂溶于水中，溶解均匀，为水相；S3：将油相加入搅拌中的水相中，加入完毕后持续搅拌反应；S4：反应完成后，将反应液进行离心、洗涤，得到PLA微球。2.根据权利要求1所述的窄粒径分布PLA微球的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸为D型、L型或DL型。3.根据权利要求1或2所述的窄粒径分布PLA微球的制备方法，其特征在于，所述油相中聚乳酸的质量浓度为5％～15％。4.根据权利要求1所述的窄粒径分布PLA微球的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂选自吐温、司盘、PVA、泊洛沙姆、明胶中的一种或多种。5.根据权利要求1或4所述的窄粒径分布PLA微球的...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏海影，方文航，张展鹏，潘震，
申请(专利权)人：上海瑞凝生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：