一种多奈哌齐衍生物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物、其制备方法及其应用。与现有技术相比，式(I)所示多奈哌齐衍生物具有缓解阿尔兹海默病的作用，通过抑制乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶、抑制β

【技术实现步骤摘要】
一种多奈哌齐衍生物、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及药物生产领域，具体提供一种多奈哌齐衍生物、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]阿尔兹海默病(AD)是发生在老年人群中最常见的神经系统退行性疾病，是老年痴呆最常见的一种类型。主要表现为认知功能障碍、智力受损、行为异常等，严重影响人们的社交、工作与生活。目前该病仍无法治愈，成为医学界的一大难题。
[0003]AD发病机制复杂，包括：(A)促凋亡因子(如PSF蛋白等)的存在可促进tau蛋白磷酸化形成神经纤维缠结(NFTs)。NFTs可直接导致神经元凋亡，或通过影响胆碱乙酰转移酶(ChAT)的活性间接导致神经元凋亡。(B)淀粉样前体蛋白(APP)在β分泌酶和γ分泌酶的作用下会形成Aβ，当这两种酶的含量过高时，会造成Aβ沉积。Aβ沉积既可促进NFTs，又可通过老年斑的形成影响(ChAT)的含量，造成神经元的损伤。(C)炎症和氧化应激可直接刺激神经元，也可参与NFTs和老年斑的发生。此外，氧化应激会使Aβ的沉积，导致血脑屏障受损，引发血管性疾病，导致大脑缺血，大脑缺血又会加重氧化应激，形成一个恶性的循环。目前，AD的临床治疗主要集中在抑制AChE的活性和抑制Aβ的聚集。

技术实现思路

[0004]本专利技术是针对上述现有技术的不足，提供一种可以作为双靶点治疗阿尔兹海默病多奈哌齐衍生物。
[0005]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物，
[0006][0007]本专利技术进一步的技术任务是提供结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物的制备方法。
[0008]结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物的合成路线为：
[0009][0010]作为优选，具体制备方法包括：
[0011]a.以异氰基乙酸乙酯、4
‑
甲氧基水杨醛、吡啶、碘化亚铜为原料，反应得到N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)甲烷酰胺；
[0012]b.N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)甲烷酰胺与浓盐酸反应，制得3
‑
氨基
‑7‑
甲氧基
‑
2H
‑
色烯
‑2‑
酮；
[0013]c.3
‑
氨基
‑7‑
甲氧基
‑
2H
‑
色烯
‑2‑
酮与1
‑
{[(2
‑
甲基丙
‑2‑
基)氧基]羰基}六氢吡啶
‑4‑
甲酰氯、吡啶混合，反应制得4
‑
{[(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)氨基]羰基}六氢吡啶
‑1‑
甲酸
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基酯；
[0014]d.以DCM、TFA混合液为反应溶剂，4
‑
{[(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)氨基]羰基}六氢吡啶
‑1‑
甲酸
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基酯除去Boc基团，得到N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)六氢吡啶
‑4‑
甲酰胺；
[0015]e.N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)六氢吡啶
‑4‑
甲酰胺与1
‑
(溴甲基)
‑
3,5
‑
二甲氧基苯反应，制得本专利技术式(I)所示的多奈哌齐衍生物。
[0016]进一步的，本专利技术多奈哌齐衍生物的制备方法为：
[0017]a.以异氰基乙酸乙酯、4
‑
甲氧基水杨醛、吡啶、碘化亚铜为原料，以甲醇为反应溶液，在40
‑
60℃下加热5
‑
8小时，抽滤，得白色中间体N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)甲烷酰胺；
[0018]b.以甲醇为溶剂，将N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)甲烷酰胺与浓盐酸在60
‑
80℃下回流0.5
‑
3小时，除去反应液，加入蒸馏水，用饱和氢氧化钠调节溶液pH至7
‑
8，并用
二氯甲烷萃取，然后除去二氯甲烷，得黄色化合物3
‑
氨基
‑7‑
甲氧基
‑
2H
‑
色烯
‑2‑
酮；
[0019]c.以二氯甲烷为反应溶剂，将1
‑
{[(2
‑
甲基丙
‑2‑
基)氧基]羰基}六氢吡啶
‑4‑
甲酸与过量的草酰氯在35
‑
45℃下回流反应1
‑
3小时，除去二氯甲烷后得到1
‑
{[(2
‑
甲基丙
‑2‑
基)氧基]羰基}六氢吡啶
‑4‑
甲酰氯；以丙酮为反应溶剂，将3
‑
氨基
‑7‑
甲氧基
‑
2H
‑
色烯
‑2‑
酮与1
‑
{[(2
‑
甲基丙
‑2‑
基)氧基]羰基}六氢吡啶
‑4‑
甲酰氯、吡啶在常温下反应6
‑
8小时，倒入冰水中，将析出的固体抽滤，用无水乙醇洗涤后的到纯的化合物4
‑
{[(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)氨基]羰基}六氢吡啶
‑1‑
甲酸
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基酯；
[0020]d.以DCM:TFA＝(2
‑
4):1为反应溶剂，将4
‑
{[(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)氨基]羰基}六氢吡啶
‑1‑
甲酸
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基酯在室温下反应1小时后除去Boc基团，得到N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物或其药用盐，2.结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物的制备方法：a.以异氰基乙酸乙酯、4
‑
甲氧基水杨醛、吡啶、碘化亚铜为原料，反应得到N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)甲烷酰胺；b.N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)甲烷酰胺与浓盐酸反应，制得3
‑
氨基
‑7‑
甲氧基
‑
2H
‑
色烯
‑2‑
酮；c.3
‑
氨基
‑7‑
甲氧基
‑
2H
‑
色烯
‑2‑
酮与1
‑
{[(2
‑
甲基丙
‑2‑
基)氧基]羰基}六氢吡啶
‑4‑
甲酰氯、吡啶混合，反应制得4
‑
{[(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)氨基]羰基}六氢吡啶
‑1‑
甲酸
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基酯；d.以DCM、TFA混合液为反应溶剂，4
‑
{[(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)氨基]羰基}六氢吡啶
‑1‑
甲酸
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基酯除去Boc基团，得到N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)六氢吡啶
‑4‑
甲酰胺；e.N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)六氢吡啶
‑4‑
甲酰胺与1
‑
(溴甲基)
‑
3,5
‑
二甲氧基苯反应，制得式(I)所示的多奈哌齐衍生物，3.根据权利要求2所述的多奈哌齐衍生物的制备方法，其特征在于，a.以异氰基乙酸乙酯、4
‑
甲氧基水杨醛、吡啶、碘化亚铜为原料，以甲醇为反应溶液，在40
‑
60℃下加热5
‑
8小时，抽滤，得白色中间体N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)甲烷酰胺；b.以甲醇为溶剂，将N
‑
(7
‑
甲氧基
‑2‑
氧亚基色烯
‑3‑
基)甲烷酰胺与浓盐酸在60
‑
80℃下回流0.5
‑
3小时，除去反应液，加入蒸馏水，用饱和氢氧化钠调节溶液pH至7
‑
8，并用二氯甲烷萃取，然后除去二氯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙捷，郝灿华，王晓静，刘腾，潘银波，周敏，翟靖芳，刘任，石泽舟，
申请(专利权)人：山东第一医科大学山东省医学科学院，
类型：发明
国别省市：