一种控释药物植入剂及其制备方法与其在制备乳腺癌术后辅助治疗药物中的应用技术

本发明专利技术属于医用生物材料技术领域，涉及一种控释药物植入剂及其制备方法与其在制备乳腺癌术后辅助治疗药物中的应用。将PDLLA溶液通过静电喷雾收集到接收器上，得到PDLLA阻隔层；将含有第一药物活性成分的PTMC溶液通过静电纺丝收集到PDLLA阻隔层上，得到第一PTMC载药层；将PTMC溶液通过静电纺丝收集到第一PTMC载药层上，得到PTMC间隔层；将含有第二药物活性成分溶剂的PTMC溶液通过静电纺丝收集到PTMC间隔层上，得到第二PTMC载药层，即得。本发明专利技术利用PDLLA的药物阻隔特性和PTMC的表面降解特性，精确调控的阿霉素和紫杉醇在不同时间点进行释放，实现了两种药物的程控序贯释放。实现了两种药物的程控序贯释放。实现了两种药物的程控序贯释放。

【技术实现步骤摘要】
一种控释药物植入剂及其制备方法与其在制备乳腺癌术后辅助治疗药物中的应用


[0001]本专利技术属于医用生物材料
，涉及一种控释药物植入剂及其制备方法与其在制备乳腺癌术后辅助治疗药物中的应用。

技术介绍

[0002]乳腺癌仍然是世界上最常见的癌症之一。在全球范围内，乳腺癌约占女性癌症的30％，其死亡率与发病率之比为15％。当前，乳腺癌的全球发病率介于27/100000(非洲和东亚地区)和97/100000(北美)之间，反映了乳腺癌发病率与经济发展程度以及社会、生活方式因素有关。相较之下，随着诊疗技术的提高，全球乳腺癌死亡率总体呈下降趋势。通过提高世界范围内高质量预防、早期诊断和治疗服务的机会，可进一步提高乳腺癌患者的总体生存率。
[0003]手术切除是治疗早期原发性乳腺肿瘤的标准临床策略。尽管手术切除具有一定的治愈机会，但由于乳腺肿瘤通常存在术后复发和转移率高的问题，乳腺癌患者接受手术治疗后的长期预后仍不理想。长期随访研究表明，乳腺癌术后复发的风险为10％～41％，并且大多数复发情况伴有远端转移问题。理论上，手术切除肿瘤组织可直接切除肿瘤组织，达到根治的目的。但对于进展期的乳腺肿瘤，手术切除后常存在微小残留病灶(MRD)，如残留的肿瘤细胞或微小的肿瘤组织，此为肿瘤复发的直接来源。乳腺肿瘤细胞固有的侵袭性使得MRD极易向周围组织侵袭，并最终使肿瘤细胞向特定器官迁移或远处转移。
[0004]术后辅助化疗和放疗是目前预防手术切除后乳腺肿瘤局部复发和转移的标准方案，多年来发挥了一定积极作用。但目前实施的标准临床方案通常伴随着严重的并发症和副作用。因此，如何降低乳腺癌术后辅助化疗的不良反应，改善因肿瘤复发和转移导致的患者不良预后是当下亟待解决的问题。
[0005]针对这一问题，开发可在术后肿瘤组织部位局部、大量释放化疗药物的递送系统具有十分重大的意义。这不仅可以有效提高术后治疗效果、降低癌症复发率和转移率，还可以避免对患者的身心伤害，提高患者的依从性，最终提高术后治疗的成功率并延长患者的生存期。
[0006]术后辅助化疗主要的给药方式为静脉注射或口服。临床上所使用的药物往往不具有靶向肿瘤组织的能力。静脉注射方式期望使药物通过血液循环直接到达肿瘤组织，存在着较为严重的脱靶效应，引起的全身毒性也会严重损害患者的身心健康；而药物口服后则通过器官代谢进入体循环，由于肠胃和肝脏“首过效应”的存在，药物的利用率较低。临床上的许多化疗方法不仅无法达到预期效果，还容易对患者造成严重伤害，使得能够坚持完全部疗程的患者屈指可数，因此疗效也大打折扣。
[0007]局部药物递送系统(local drug delivery systems，LDDSs)是近年来备受关注的一类新型给药系统。LDDSs不仅可在局部病灶组织大量释放药物，并可有效降低脱靶器官药物浓度，因此已被广泛用于避孕、抗菌、抗炎和抗肿瘤等领域。抗肿瘤LDDSs由于具备上述所
提及的优势，已被用于临床实践，其成功案例包括卡莫司汀缓释植入剂Gliadel圆片、醋酸戈舍瑞林缓释植入剂Zoladex、原位成型可注射醋酸亮丙瑞林缓释植入剂Eligard和氟尿嘧啶缓释植入剂中人氟安等。但目前临床上所使用的各类抗肿瘤LDDSs通常只能提供单一药物的缓释，并且部分产品还存在材料不可降解、药物突释严重和给药时间短等问题。
[0008]根据中国临床肿瘤学会(CSCO)和美国国立综合癌症网络(NCCN)颁布的癌症诊疗指南，乳腺癌术后辅助治疗发展至今，为了提高整体效果，临床上通常使用多个疗程进行和多种药物联合的治疗方案。现如今临床上使用的产品和临床前研究开发的LDDSs往往只能实现单一药物的缓慢释放，少有可进行程序性控制、个性化定制和不同药物联合的方法。因此，当前开发的抗肿瘤植入剂显然已无法满足临床需求，尤其是常采用多药物联合治疗的乳腺癌术后辅助化疗领域。因此，针对临床标准疗法开发生物相容性良好、可生物降解、多种药物程序性递送、联合治疗的局部给药系统可起到降低毒副作用、改善乳腺癌患者生活质量和提高整体治疗效果的作用，从而为乳腺癌临床实践提供安全、有效的治疗方案。

技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种控释药物植入剂。
[0010]本专利技术还要解决的技术问题是提供上述控释药物植入剂的制备方法。
[0011]本专利技术最后要解决的技术问题是提供上述控释药物植入剂在制备乳腺癌术后辅助治疗药物中的应用。
[0012]专利技术思路：本专利技术采用可生物降解的聚丙交酯(PDLLA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)和抗肿瘤药物作为基体材料，采用静电纺丝技术加工成型，通过真空热处理干燥、固化样品，从而获得可生物降解、多层式、可程序性控制多种药物释放的控释药物植入剂。本专利技术采用静电纺丝/喷雾技术制备的程序性局部递送多种药物的控释药物植入剂具有多层结构，采用PTMC作为药物控释基体材料，PDLLA作为药物渗透阻隔材料。PDLLA具有较高的玻璃化转变温度，在人体体温环境中处于玻璃态，PDLLA还具有较长的降解周期，对多种阿霉素和紫杉醇具有较低的渗透性；PTMC具有独特的表面降解行为，在人体环境中可经酶解作用进行表面溶蚀降解。
[0013]为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：
[0014]本专利技术公开了一种控释药物植入剂的制备方法，包括如下步骤：
[0015](1)将聚丙交酯溶于第一溶剂，得到PDLLA溶液；将PDLLA溶液通过静电喷雾方式收集到接收器上，得到PDLLA阻隔层；
[0016](2)将聚三亚甲基碳酸酯和第一药物活性成分溶于第二溶剂，得到含有第一药物活性成分的PTMC溶液；将含有第一药物活性成分的PTMC溶液通过静电纺丝方式收集到步骤(1)的PDLLA阻隔层上，得到第一PTMC载药层；
[0017](3)将聚三亚甲基碳酸酯溶于第三溶剂，得到PTMC溶液；将PTMC溶液通过静电纺丝方式收集到步骤(2)的第一PTMC载药层上，得到PTMC间隔层；
[0018](4)将聚三亚甲基碳酸酯和第二药物活性成分溶于第四溶剂，得到含有第二药物活性成分溶剂的PTMC溶液；将含有第二药物活性成分溶剂的PTMC溶液通过静电纺丝方式收集到步骤(3)的PTMC间隔层上，得到第二PTMC载药层，即得控释药物植入剂。
[0019]在一些实施例中，步骤(1)中，所述的第一溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺和碳酸二甲酯
任意比例的混合物，优选为N,N
‑
二甲基甲酰胺与碳酸二甲酯按照体积比为1：9的混合物；所述的聚丙交酯与第一溶剂的质量体积比为0.5g～1g：10mL，优选为0.8g～1g：10mL，更优选为1g：10mL。
[0020]在一些实施例中，步骤(1)中，所述的静电喷雾，正高压为+4kV，负高压为
‑
4kV，平移距离为10～15cm；所述的接收器，直径为0.5～2.0mm，优选为0.5mm；所述的PDLLA阻隔层，厚度为50～100本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种控释药物植入剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将聚丙交酯溶于第一溶剂，得到PDLLA溶液；将PDLLA溶液通过静电喷雾方式收集到接收器上，得到PDLLA阻隔层；(2)将聚三亚甲基碳酸酯和第一药物活性成分溶于第二溶剂，得到含有第一药物活性成分的PTMC溶液；将含有第一药物活性成分的PTMC溶液通过静电纺丝方式收集到步骤(1)的PDLLA阻隔层上，得到第一PTMC载药层；(3)将聚三亚甲基碳酸酯溶于第三溶剂，得到PTMC溶液；将PTMC溶液通过静电纺丝方式收集到步骤(2)的第一PTMC载药层上，得到PTMC间隔层；(4)将聚三亚甲基碳酸酯和第二药物活性成分溶于第四溶剂，得到含有第二药物活性成分溶剂的PTMC溶液；将含有第二药物活性成分溶剂的PTMC溶液通过静电纺丝方式收集到步骤(3)的PTMC间隔层上，得到第二PTMC载药层，即得控释药物植入剂。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的第一溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺和碳酸二甲酯任意比例的混合物；所述的聚丙交酯与第一溶剂的质量体积比为0.5g～1g：10mL。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的静电喷雾，正高压为+4kV，负高压为
‑
4kV，平移距离为10～15cm；所述的接收器，直径为0.5～2.0mm；所述的PDLLA阻隔层，厚度为50～100μm。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的第一药物活性成分为紫杉醇、多烯紫杉醇或亚甲基蓝；所述的第二溶剂为六氟异丙醇或三氟乙醇；所述的聚三亚甲基碳酸酯和第一药物活性成分的总质量与第二溶剂的质量体积比为0.05g～0.2g：10mL；所述的聚三亚甲基碳酸酯与第一药物活性成分的质量比为1.5～19：1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的静电纺丝，正高压为+6kV，负高压为
‑
2kV，平移距离为5～10cm；所述的第一PTMC载药层，厚度为30～120μm。6.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾忠伟，毛宏理，吴立煌，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：