一种特异性靶向NLRP3炎症小体抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种特异性靶向NLRP3炎症小体抑制剂的用途。5

【技术实现步骤摘要】
一种特异性靶向NLRP3炎症小体抑制剂的用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及特异性靶向NLRP3炎症小体抑制剂，具体涉及5
‑
FUMCL的抗炎用途。

技术介绍

[0002]炎症是生物机体在受到外界侵害或者环境压力下产生的自我保护反应，对维持机体健康起着非常重要的作用。但机体产生长期不可控的炎症会引发机体损伤，进而导致疾病的发生。自2002年Tschopp实验室首次提出炎症小体的概念后，针对NLRP3炎症小体的研究成为热点领域。NLRP3包括三个结构域：N端的热蛋白结构域(PYD)、ATP催化功能的核苷酸结合寡聚化区域(NACHT)和C端的富含亮氨酸重复序列(LRR)。宿主通过识别病原体相关的分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)诱导核因子κB(nuclear factor
‑
κB,NF
‑
κB)活化，进而引发NLRP3的激活，激活的NLRP3的热蛋白样结构域(PYD)与ASC的PYD结构域绑定结合，并与ASC螺旋组装形成ASC斑点。随后，ASC的Caspase募集结构域(CARD)和pro
‑
caspase
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1的CARD进行交互结合，并以Procaspase
‑
1的寡聚体形式通过自身的蛋白水解切割产生caspase
‑
1，进而通过介导白介素IL
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1β和IL
‑
18的加工、成熟和分泌，以及调控炎症相关基因表达等方式产生各种生物学效应，从而引起炎症。而caspase
‑
1还会将消皮素D(gasdermin D，GSDMD)切割成N端消皮素(N terminal gasdermin
‑
D)，从而产生膜孔，并引起细胞焦亡(pyroptosis)。
[0003]NLRP3炎症小体的过度激活与多种疾病相关，包括Cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)、家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)、Muckle
‑
Wells二氏综合征(MWS)、炎症性肠病(IBD)、Ⅱ型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝炎、衰老、动脉粥样硬化、痛风、肾脏功能紊乱、阿尔茨海默症(AD)、帕金森综合征、脓毒血症、内毒素血症、腹膜炎、战创伤、心血管应激、心肌肥大，并与多种癌症相关，如结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、丙型肝炎病毒相关的肝细胞癌和胃肠癌等。
[0004]NLRP3炎症小体处于炎性细胞因子的上游，是炎症相关疾病的重要启动因素，已成为开发新型和特异性抗炎药物的重要靶标。然而现有NLRP3炎症小体相关疾病的临床治疗药物主要是通过间接抑制NLRP3炎症小体组成成分或相关信号事件而起作用，如IL
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18受体拮抗剂、IL
‑
1β中和抗体以及IL
‑
18受体阻断剂等。这些药物尽管在临床使用上得到较好疗效，但药物作用机理或准确靶标尚未完全阐明，同时考虑到NLRP3炎症小体活化时并不仅仅产生IL
‑
18、IL
‑
1β，而且这些炎性细胞因子也可能是由其他炎症小体如NLRC4、AIM2活化后产生的，或者是通过非炎症小体介导的途径释放，另外细胞焦亡时释放的HMGB1等也可能参与NLRP3炎症小体相关炎症性疾病的发生发展过程，所以单纯地抑制这些下游的炎性细胞因子，不仅存在脱靶效应的风险，还可能会带来免疫抑制效应等副作用。靶向NLRP3炎症小体的小分子药物研发严重滞后，几家生物技术和制药公司主要针对NLRP3抑制剂进行研发，然而目前仍然没有直接靶向NLRP3炎症小体的抗炎药物用于临床。
[0005]在探索和研制直接靶向NLRP3炎症小体的抗炎药物过程中，有研究表明MCC950是
NLRP3炎症小体相关综合征(包括自身炎症性和自身免疫性疾病)的潜在治疗药物，其研究主要发现MCC950预处理的细胞在促炎情况下抑制了ASC斑点的形成，MCC950还可以减少体内IL
‑
1β的产生，并减弱多发性硬化症的疾病模型，如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的严重程度；此外，在CAPS小鼠模型中，经MCC950治疗可降低新生鼠的致死率，延长其寿命近20天。并在Muckle Wells综合征中表现出抑制血浆中IL
‑
18释放的功效。在类风湿性关节炎的药物开发中MCC950曾进入II期临床试验，但由于肝毒性太大，其临床试验已被暂停。除了MCC950，CN112654350A公开了一系列用于治疗炎症性或自身免疫性障碍的NLRP3拮抗剂，但NLRP3拮抗剂目前仍处于研发阶段，而且是和抗TNFα剂组合，显然没有直接靶向NLRP3本身的药物具有优势。
[0006]5‑
FUMCL是一种倍半萜类化合物的衍生物，化学结构式如下：
[0007][0008]目前关于5
‑
FUMCL作为一种直接靶向NLRP3炎症小体的抗炎药物的药理研究未见报道。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种特异性靶向NLRP3炎症小体抑制剂的用途。
[0010]为达到上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：
[0011]5‑
FUMCL及其药学上可接受的盐、立体异构体、前体化合物中的任意一种或多种在制备直接靶向NLRP3炎症小体的抗炎药物中的用途。
[0012]作为优选方案，所述药物用于预防或治疗NLRP3炎症小体异常激活相关炎症性疾病。
[0013]作为优选方案，所述NLRP3炎症小体异常激活相关炎症性疾病为遗传性NLRP3依赖的自发炎症性疾病、NLRP3引起的代谢性疾病、晶体和蛋白质聚集引起的疾病、急性组织损伤、慢性炎症中的任意一种。
[0014]作为优选方案，所述NLRP3炎症小体异常激活相关炎症性疾病为Cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)、家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)、Muckle
‑
Wells二氏综合征(MWS)、炎症性肠病(IBD)、Ⅱ型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝炎、衰老、肿瘤、动脉粥样硬化、痛风、肾脏功能紊乱、阿尔茨海默症(AD)、帕金森综合征、脓毒血症、内毒素血症、腹膜炎、战创伤、心血管应激、心肌肥大等中的任意一种。
[0015]作为优选方案，所述药物可以抑制NLRP3炎症小体的活化和/或细胞(如巨噬细胞)焦亡。
[0016]作为优选方案，所述药物具有以下抗炎作用中的一种或多种：
[0017](i)抑制LPS和/或MSU诱导的血清中IL
‑
1β、IL
‑
6和IL
‑
18的分泌；
[0018](ii)抑制LPS和/或MSU诱导的关节和/或腹膜液中IL
‑
1β、IL
‑
6和IL
‑
18的分泌；
[0019](iii)抑制MSU诱导的关节肿胀；
[0020](iv本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.5
‑
FUMCL或5
‑
FUMCL在药学上可接受的盐、立体异构体、前体化合物中的任意一种或多种在制备靶向NLRP3炎症小体的抗炎药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物用于预防或治疗NLRP3炎症小体异常激活相关炎症性疾病。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述NLRP3炎症小体异常激活相关炎症性疾病为遗传性NLRP3依赖的自发炎症性疾病、NLRP3引起的代谢性疾病、晶体和蛋白质聚集引起的疾病、急性组织损伤、慢性炎症中的任意一种。4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述NLRP3炎症小体异常激活相关炎症性疾病为Cryopyrin相关周期性综合征、家族性寒冷型自身炎症综合征、Muckle
‑
Wells二氏综合征、炎症性肠病、Ⅱ型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝炎、衰老、肿瘤、动脉粥样硬化、痛风、肾脏功能紊乱、阿尔茨海默症、帕金森综合征、脓毒血症、内毒素血症、腹膜炎、战创伤、心血管应激或心肌肥大。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物抑制NLRP3炎症小体的活化和/或细胞焦亡。6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物具有以下抗炎作用中的一种或多种：(i)抑制血清中IL

【专利技术属性】
技术研发人员：秦向阳，柳絮云，张星，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：