髓过氧化物酶抑制剂在制备心脏保护药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种髓过氧化物酶抑制剂在制备心脏保护药物中的应用，其中髓过氧化物酶抑制剂PF

【技术实现步骤摘要】
髓过氧化物酶抑制剂在制备心脏保护药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及髓过氧化物酶抑制剂在制备心脏保护药物中的应用，具体涉及PF
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1355在制备心脏保护药物中的应用。

技术介绍

[0002]免疫检查点抑制剂(ICIs)已广泛用于恶性肿瘤免疫治疗，其中程序性细胞死亡蛋白1(programmed death protein 1，PD
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1)抑制剂是目前的热点用药之一。但在其阻断PD
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1与抑制性配体PD
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L1结合，恢复T细胞肿瘤杀伤能力的同时，被过度激活的免疫内环境也会诱发免疫耐受失调、自身抗体产生，进而发展为多系统免疫相关不良事件，其中死亡率最高达67％的ICIs相关的心肌炎(ICIAM)尤为凶险。然而目前以糖皮质激素冲击为一线方案的疗法又存在诱发激素相关复杂感染、系统内环境失调等风险，在慢性基础疾病人群中更有可能导致治疗冲突，使PD
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1抑制剂的应用推广和ICIAM有效治疗都陷入困境，因此开发治疗PD
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1抑制剂导致的心脏损伤的手段具有重要意义。
[0003]最新的研究提示免疫耐受失调及自身抗体形成是PD
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1抑制剂诱导的心肌损伤的重要病理基础，中性粒细胞作为固有免疫的主要参与者和执行者之一，其免疫功能失衡在如上病理过程中发挥着关键作用。近年来广受关注的中性粒细胞细胞外陷阱(Neutrophil Extracellular Traps，NETs)是特殊的中性粒细胞免疫防御机制。它可由多种刺激诱发，继而激活NADPH氧化酶产生ROS和激活蛋白
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精氨酸脱亚胺酶4(PAD4)，导致染色质去致密，髓过氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)和中性粒细胞弹性酶(NE)进入细胞核，促进染色质展开、核膜破坏以及染色质释放到胞浆。受颗粒蛋白装饰后，这个包含蛋白酶、组蛋白和胞浆蛋白的染色质网络被挤压形成NET的特异性形态，最终质膜破裂、NET释放，中性粒细胞随之死亡。
[0004]在正常的固有免疫反应中，这一过程使中性粒细胞得以固定和捕获病毒、细菌或真菌等多种微生物，发挥着重要的防御作用。特殊情况下，不平衡的免疫反应则导致NET释放失调，加剧炎症，从而造成超出保护功能的宿主组织损伤。2018年的一项研究证明，免疫性心肌炎中NET和心肌炎相关抗体产生是一个循环。一些自身抗体能促进患者心肌中NET释放，NET的增加进一步激发了高水平的炎症状态和心肌组织损伤，其间外泄的MPO和双链DNA是关键的自身抗原，能诱发心肌炎自身抗体的形成，不断级联放大此恶性循环。因此阻断NET和其重要组分的形成或功能，有望成为治疗PD
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1抑制剂诱导的心脏损伤的潜在靶点。
[0005]专利技术人之前的研究CN202310060613.3报道了溶血磷脂酸受体5拮抗剂TC LPA5 4能够有效地降低或者预防程序性死亡蛋白1抑制剂诱导的心脏毒性，可用于治疗或者预防ICIs相关的心肌炎。几乎与此同时进行地，我们还以抑制中性粒细胞活化诱导NET(中性粒细胞胞外陷阱)的过度产生和释放为切入点，开展了髓过氧化物酶抑制剂用于相同治疗目的的研究工作。

技术实现思路

[0006]髓过氧化物酶(MPO)是中性粒细胞的主要酶之一，也是NET的重要组成部分，研究提示其有助于激活其他免疫系统成分，如淋巴细胞，共同参与免疫进程，故被认为是调控NET生成和其对靶标组织/器官后续损伤的关键环节。尽管在2019年我们就发现靶向NET的抑制剂在减少心肌炎小鼠的炎症和组织损伤中的作用已得到初步验证，但是该抑制剂的脱靶风险和相对高昂的成本也阻止了其进一步的临床转化。我们在2021年的研究结果证实了MPO抑制剂PF
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1355在小鼠抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关血管炎中的治疗效果，该药物同时能较为高效和安全地抑制NET的形成，提示了其有望成为NET诱发疾病的潜在治疗策略。
[0007]虽然已有一些报道通过限制MPO活性以治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征等心血管疾病的临床研究展开，但是针对MPO抑制剂对PD
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1抑制剂(PD
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1inhibitor)诱导的心脏损伤的治疗优势还没有被发掘。我们的研究表明，特异性髓过氧化物酶抑制剂PF
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1355能够治疗PD
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1抑制剂诱导的心脏损伤，缓解心肌炎症，发挥心脏保护作用。具体而言，本专利技术的技术方案如下所述。
[0008]本专利技术提供了髓过氧化物酶抑制剂在制备心脏保护药物中的应用，所述心脏保护是指降低或者预防程序性死亡蛋白1(PD
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1)抑制剂诱导的心脏损伤、或者缓解心肌炎症；相应地，所述药物是用于降低或者预防程序性死亡蛋白1(PD
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1)抑制剂诱导的心脏损伤、或者缓解心肌炎症的药物。
[0009]优选地，上述髓过氧化物酶抑制剂是PF
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1355，别名PF
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06281355，CAS号：1435467
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1，分子式：C14H15N3O4S，化学结构式为
[0010][0011]在一种实施方式中，上述心脏损伤是指ICIs相关的心肌炎；相应地，所述药物是用于治疗或者预防ICIs相关的心肌炎的药物。
[0012]上述药物的给药对象是接受程序性死亡蛋白1抑制剂治疗的肿瘤患者。
[0013]作为上述应用的一种具体实施方式，所述药物中包含治疗有效量的髓过氧化物酶抑制剂比如PF
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1355作为唯一活性成分。
[0014]在另一种实施方式中，上述药物可以是药物组合物，除了包含治疗有效量的髓过氧化物酶抑制剂比如PF
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1355作为活性成分外，还包含程序性死亡蛋白1抑制剂和/或其他用于防止心脏损伤的药物成分。
[0015]优选地，上述其他用于防止心脏损伤的药物成分是溶血磷脂酸受体5拮抗剂。
[0016]例如，所述溶血磷脂酸受体5拮抗剂可以是TC LPA5 4，CAS号：1393814
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4。该TC LPA5 4已经在专利文献CN202310060613.3中报道。
[0017]可选地，上述药物可以还包含一种以上药学上可接受的载体。
[0018]上述药物的剂型可以是口服制剂或者注射剂。
[0019]所述口服制剂选自下组：片剂、胶囊剂(包括但不限于分散型胶囊和明胶胶囊)、颗
粒剂、粉剂、溶液、糖浆剂。
[0020]所述口服制剂中，药学上可接受的载体包括下组中的一种以上：填充剂或增量剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收剂，润滑剂，缓冲剂，络合剂，着色剂。
[0021]当药物的剂型是注射剂时，适用于静脉注射、静脉滴注。
[0022]本专利技术首次发现了髓过氧化物酶抑制剂比如PF
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1355能够有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.髓过氧化物酶抑制剂在制备心脏保护药物中的应用，所述心脏保护是指降低或者预防程序性死亡蛋白1抑制剂诱导的心脏损伤、或者缓解心肌炎症；相应地，所述药物是用于降低或者预防程序性死亡蛋白1抑制剂诱导的心脏损伤、或者缓解心肌炎症的药物。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述髓过氧化物酶抑制剂是PF
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1355，CAS号：1435467
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1。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述心脏损伤是指ICIs相关的心肌炎；相应地，所述药物是用于治疗或者预防ICIs相关的心肌炎的药物。4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的给药对象是接受程序性死亡蛋白1抑制剂治疗的肿瘤患者。5.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物中包含治疗有效...

【专利技术属性】
技术研发人员：程蕾蕾，陈怡帆，沈毅辉，张卉，汪雪君，许宇辰，张健，葛均波，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：