用于治疗结直肠癌的TLR7激动剂及其药物组合制造技术

本申请涉及用于治疗结直肠癌的作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗结直肠癌的包括TLR7激动剂和酪氨酸激酶抑制剂的药物组合，以及式I化合物或其药学上可接受的盐和所述药物组合在治疗结直肠癌中的用途。治疗结直肠癌中的用途。治疗结直肠癌中的用途。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗结直肠癌的TLR7激动剂及其药物组合
[0001]本申请是以下申请的分案申请：申请日2019年10月12日；申请号：201980067200.X；专利技术名称：“用于治疗结直肠癌的TLR7激动剂及其药物组合”。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2018年10月12日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201811187837.6号中国专利技术专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。


[0004]本申请涉及用于治疗结直肠癌的TLR7激动剂及其药物组合。具体而言，本申请涉及Toll样受体7(Toll Like Receptor 7,TLR7)激动剂治疗结直肠癌的用途，以及其与酪氨酸激酶抑制剂的药物组合以及该药物组合治疗结直肠癌的用途。

技术介绍

[0005]酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。
[0006]Toll样受体表达于多种免疫细胞。Toll样受体识别高度保守结构基序：由微生物病原体表达的病原体相关的微生物模式(PAMP)或由坏死细胞释放的损伤相关分子模式(DAMP)。通过相应的病原体相关的微生物模式(PAMP)或损伤相关分子模式(DAMP)刺激Toll样受体引发信号级联导致转录因子如AP
‑
1、NF
‑
κB和干扰素调节因子(脉冲响应函数)的激活。这导致多种细胞反应，包括产生干扰素、促炎性细胞因子和效应细胞因子，从而产生免疫应答。迄今为止哺乳动物中有13种Toll样受体已被发现。Toll样受体1、2、4、5和6主要表达在细胞表面上，Toll样受体3、7、8和9表达在内体中。不同的Toll样受体识别不同病原体衍生的配体。对于Toll样受体7(TLR7)，它主要是由浆细胞样树突细胞(pDC)表达和配体识别而诱导干扰素α(IFN
‑
α)的分泌。已报道了一些TLR7激动剂，如咪喹莫特(Imiquimod)、瑞喹莫德(resiquimod)、GS
‑
9620等。WO2016023511和WO2017076346(其内容整体援引加入本文)公开了一类新的TLR7激动剂，所述化合物展现出良好的生物活性以及选择性。
[0007]已研究了TLR7在肿瘤方面的作用。咪喹莫特是美国FDA认证的TLR7激动剂，用于治疗外生殖器疣、光化型角化病和浅表性基底细胞癌。咪喹莫特可以促进机体免疫应答，也可以作为佐剂增强放疗效果。然而，TLR7激动剂并不适用于所有肿瘤。
[0008]尽管对患有增殖性疾病(如癌症)的患者而言有许多治疗选择，但仍需要更为有效的治疗剂以供临床使用，尤其是两种以上的药物的组合使用。
[0009]专利技术概述
[0010]第一方面，本申请提供了用于治疗结直肠癌的式I化合物或其药学上可接受的盐
或用于治疗结直肠癌的包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0011]另一方面，本申请还提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗结直肠癌的药物中的用途。本申请还提供治疗结直肠癌的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本申请还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗结直肠癌的用途。
[0012]第二方面，本申请提供了药物组合，其包括TLR7激动剂和安罗替尼。
[0013]另一方面，本申请还提供本申请的药物组合在制备用于治疗结直肠癌的药物中的用途。本申请还提供治疗结直肠癌的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本申请的药物组合。本申请还提供用于治疗结直肠癌的本申请的药物组合。本申请还提供本申请的药物组合用于治疗结直肠癌的用途。所述本申请的药物组合包括TLR7激动剂和安罗替尼。
[0014]专利技术详述
[0015]一方面，本申请提供了用于治疗结直肠癌的式I化合物或其药学上可接受的盐或用于治疗结直肠癌的包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述式I化合物如下所示：
[0016][0017]其中，
[0018]L1和L2分别独立地选自
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
NHS(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)2NH
‑
，其中所述
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
NHS(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)2NH
‑
任选被一种或多种R4取代；
[0019]R1选自氢、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烃基、3
‑
10元杂环烃基、3
‑
10元芳基和3
‑
10元杂芳基，其中所述C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烃基、3
‑
10元杂环烃基、3
‑
10元芳基和3
‑
10元杂芳基任选被一种或多种R4取代；
[0020]R2选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、COOH、
‑
CONH2、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烃基、3
‑
10元杂环烃基、3
‑
10元芳基和3
‑
10元杂芳基，其中所述羟基、巯基、氨基、COOH、
‑
CONH2、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烃基、3
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.2
‑
丁氧基
‑7‑
(4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基甲基)苄基)
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗结直肠癌的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，所述2
‑
丁氧基
‑7‑
(4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基甲基)苄基)
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺通过口服给药。3.根据权利要求1所述的用途，所述2
‑
丁氧基
‑7‑
(4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基甲基)苄基)
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺的治疗有效量为0.0001mg/kg重量/天到20mg/kg重量/天。4.根据权利要求1所述的用途，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐宏江，张旻澄，张颖，宋伟，杨玲，张喜全，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：