治疗和预防痴呆的生物因子制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗和预防痴呆症(疾病)和线粒体功能障碍的制剂(特别是药物制剂或食物增补剂)及其用途，其包含生物因子的组合，所述生物因子至少包括乳清酸镁和叶酸或叶酸盐。述生物因子至少包括乳清酸镁和叶酸或叶酸盐。述生物因子至少包括乳清酸镁和叶酸或叶酸盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗和预防痴呆的生物因子


[0001]本专利技术涉及用于治疗和预防痴呆症(疾病)和线粒体功能障碍的制剂(特别是药物制剂或食物增补剂)及其用途，其包含生物因子的组合。
现有技术
[0002]痴呆症在世界卫生组织(WHO)第五章“精神和行为障碍”的ICD
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10(疾病和相关健康问题的国际统计分类，第10次修订本(2019年)中归类为F00
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F03，且是一种由大脑慢性或进行性疾病引起的综合征，伴有多种较高级皮层功能紊乱，包括记忆、思维、定向、感知、计算、学习能力、语言和判断能力。意识没有被蒙蔽。认知障碍通常伴随着情绪控制、社交行为或动机的变化。这种综合征发生在阿尔茨海默病、脑血管疾病和其他主要(直接)或次要(间接)影响大脑的疾病中(另见“痴呆症：A Public Health Priority"(2012)(https://www.alz.co.uk/WHO
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dementia
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report))。
[0003]阿尔茨海默氏痴呆症(AD)是最常见的痴呆症，影响着全球60％以上的痴呆症患者。AD的病理学主要特征是形成由Aβ肽和神经原纤维聚集体组成的老年斑或淀粉样斑块，其伴有突触和神经元变性和胶质细胞增生，其中微管过度磷酸化与Tau
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蛋白(MAPT)有关。Aβ肽是由位于神经元细胞壁的前体蛋白“淀粉样前体蛋白”(APP)中至少两种不同蛋白酶的活性产生的。在APP的蛋白水解降解和随后的修饰过程中，形成不同长度和类型的Aβ片段。Aβ以斑块的形式沉积仍然被认为是疾病症状的至少一个诱因。在血管性(血管依赖性)痴呆中，大脑中的血液循环障碍会导致神经元死亡。例如，它们可能是多次小中风的结果(血管闭塞的结果)，也可能以延迟的方式发生(所谓的“多发性梗死性痴呆症”)。
[0004]到目前为止，由于神经元死亡而出现并决定痴呆症程度的痴呆症状如AD，最多只能对症治疗，但无法治疗其根源。
[0005]迄今为止，尚无已知的批准药物可以治愈以致病性脑部疾病引发的(原发性)痴呆症的疾病过程。
[0006]然而，病程甚至痴呆症的发作可以被延迟或积极地影响。除了降低个体风险(例如避免超重(肥胖)、缺乏运动、吸烟、饮酒、负面压力等)之外，维生素等生物因子尤其可以做出有效贡献，从而应遵循长期和持续的治疗或预防措施。这是申请人研究的主题。
[0007]AD是一种多因素疾病，其中代谢和炎性并发症的作用似乎越来越重要。只有约2％的AD病例是由淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1(Psen1)和早老素2(Psen2)(家族性AD，fAD)的体细胞突变引起的，而98％的AD病例是偶发性的(偶发性AD,sAD)，仍然未知但病因复杂且多因素[1
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3]。迄今为止，全基因组关联研究(GWAS)已将载脂蛋白E的等位基因(特别是ApoEε4)与发生轻度认知障碍和AD的风险增加联系起来[4,5]。根据GWAS识别并与sAD的发生相关的其它遗传因素是，例如载脂蛋白J(APOJ)、磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白(PICALM)、骨髓细胞表达的触发受体2(TREM2)、分化簇33(CD33)和补体受体1(CR1)[4
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7]。最近，营养不良引起的AD代谢并发症，尤其是在西方国家[8,9]，已被归因为越来越显著的角色。迄今为止，已确定的sAD并发症之一是糖尿病(I型或II型)，这是一种在西方人群中普
遍存在的病理状况，目前全世界估计有1.76亿人患有I型(约5
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10％的病例))、II型(约90％的病例)或其他形式的糖尿病，例如妊娠糖尿病[9,10]。II型糖尿病占全球糖尿病病例的大多数，在老年人中更为普遍，并且与高热量、低质量饮食和久坐不动的生活方式有关——这些情况在西方工业化国家的人群中很常见。这些国家的饮食通常包括廉价的、高度加工的食品，其中含有大量的饱和脂肪、胆固醇和简单的碳水化合物，同时缺乏必需的矿物质、微量元素和维生素[11
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14]；例如在西方人群中，特别是在老年人中，镁、锌和维生素B，特别是硫胺素、叶酸或前药如苯磷硫胺和维生素D，通常是慢性缺乏，这种缺乏会从无症状阶段(仅通过实验室可检测)到临床表现出有或物特定症状的缺乏状态，贯穿各个阶段。令人吃惊的是，约80％的AD患者在痴呆症过程中出现葡萄糖耐受不良或糖尿病[15,16]，这表明相互的影响[17]。与此同时，可以看到线粒体功能障碍，这可能是痴呆症的(部分)原因。
[0008]此外，西方饮食加上缺乏体能活动通常会导致肥胖[14]，且特别是内脏脂肪堆积增加会导致代谢性炎症[18](所谓的“寒性炎症(kalte Entz
ü
ndung)”)，从而导致释放来自浸润巨噬细胞和肝细胞的促炎细胞因子IL
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1β和TNF
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α，导致全身性代谢恶化[18,19]。肥胖和糖尿病均加剧或“助长”AD的病理[9,11,20]。
[0009]鉴于在整体老龄化人口中，越来越多的患者患有包括糖尿病和肥胖症(主要由单纯的营养不良或与缺乏活动相结合引起)的代谢紊乱的事实，代谢紊乱是发展为痴呆症(特别是AD)的主要风险因素，特别是生物因子(特别是镁、锌和维生素B，特别是硫胺素、叶酸，或前药如苯磷硫胺和维生素D)的缺乏或摄入减少对老年人来说是充满风险的。这与老年人新陈代谢过程的改变密切相关(例如肌肉萎缩等)。
[0010]用于治疗和预防痴呆症的生物因子在现有技术中有所描述。例如，维生素缺乏症，特别是维生素B12缺乏症，已经可能导致(继发性)痴呆症(WHO ICD10(2019),F02.8)。
[0011]如上所述，申请人特别关注以下化合物或物质，即乳清酸镁或锌、维生素D，特别是维生素D3(胆钙化醇)和维生素B，特别是硫胺素、叶酸、维生素B6和B12(钴胺素)和苯磷硫胺。特别是乳清酸盐被证明是很有前景的锌和镁载体，因为它们可以很容易地穿过血脑屏障。乳清酸盐也是有利的，因为例如特别是乳清酸镁和乳清酸锌两者均可以很容易地被携带/渗透通过细胞膜，并且也优先被线粒体和细胞核吸收[21]。由此产生的能量供应(因此例如线粒体中ATP
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生产)的刺激是有利的，因为痴呆，特别是AD，可以(共同)引起线粒体功能障碍(同上)。
[0012]此外，现有技术中描述了用于治疗和预防痴呆症的上述生物因子的组合制剂。
[0013]US20150132273A1描述了苏糖酸镁与生物因子的组合用于治疗认知障碍。然而，苏糖酸盐被证明是镁或锌的低效载体，因为苏糖酸盐本身在多种代谢途径中会迅速降解。
[0014]WO 2017/179644 A1中描述了使用镁盐而非乳清酸镁与生物因子联合治疗痴呆症。
[0015]WO 2017/059895 A1的实施例1公开了由L
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甲基四氢叶酸盐(100
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800μg叶酸当量)、维生素B3(4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含乳清酸镁和叶酸或叶酸酯或其互变异构体和盐类的制剂，其用于预防和治疗痴呆症。2.根据权利要求1用于预防和治疗痴呆症的制剂，所述痴呆症选自阿尔茨海默氏痴呆症或阿尔茨海默氏病、早发性阿尔茨海默氏痴呆症(2型)、晚发性阿尔茨海默氏痴呆症(1型)、具有非典型或混合形式的阿尔茨海默氏病的痴呆症，血管性痴呆，路易体痴呆症。3.包含乳清酸镁和叶酸或叶酸酯或其互变异构体和盐类的制剂，其用于预防和治疗选自下组的线粒体功能障碍：心力衰竭、非酒精性肝炎、慢性疲劳、慢性疲劳综合征或纤维肌痛。4.根据权利要求1至3中任一项所使用的制剂，其中乳清酸镁与叶酸的摩尔比为2
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25:1，特别是20:1。5.根据权利要求1至4中任一项所使用...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：沃瓦格药业有限责任两合公司，
类型：发明
国别省市：