注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂制造技术

本发明专利技术公开了一种注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的处方及其制备工艺，该针剂由活性成分三磷酸胞苷二钠，稳定剂碳酸胍或／和精氨酸，赋形剂甘露醇或右旋糖酐４０以及ｐＨ调节剂组成；活性成分与稳定剂和赋形剂的重量比为：１∶０．５～５∶０．５～５，稳定剂中碳酸胍与精氨酸的重量比为２～４∶１；ｐＨ调节剂的加入量以控制干粉针剂的ｐＨ值在６．０～６．５之间为准。本发明专利技术的制备工艺是将各个组分的处方量先后溶于一定量的注射用水，再经过过滤，灌装，预冻，最后冻干。本发明专利技术提高了活性成分的稳定性，解决了现有冻干粉针剂在贮藏过程中，三磷酸胞苷二钠大幅度分解，药物有效性降低的问题。提高了药品使用的安全性，有利于药品的长时间储存。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的处方领域，还涉及这种冻干粉针的制备工艺。
技术介绍
三磷酸胞苷二钠的化学名称为胞嘧啶核苷-5-三磷酸酯二钠。三磷酸胞苷二钠是核苷酸药物，其主要药效成分三磷酸胞苷在机体内参与核酸及磷脂的合成代谢，促进蛋白质的合成。它可以调节和促进神经细胞、神经胶质细胞及血管壁细胞膜性结构的合成与构建，能够对抗由兴奋性氨基酸、自由基引起的神经细胞损伤。从而对上述细胞具有支持存活、增强活性、延缓死亡，提高细胞抗损伤、再生和修复能力，促进神经突起再生长，并改善支配血管的神经功能，起到抗血管硬化的作用。临床上主要用于治疗多种原因引起的神经系统疾病及血管硬化症以及颅脑外伤后综合症及其后遗症的辅助治疗。参与机体膜性结构合成与构建的三磷酸胞苷在细胞内可被分解代谢成一磷酸胞苷，然后在酶的作用下，逐步降解形成C02和H20 ，并释放能量。在机体内参与磷脂类及核酸的合成和代谢，是脑磷脂合成与核酸代谢的中间产物和能量来源。本品主药CTP在放置过程中容易脱掉磷酸键而生成CDP和CMP而引起含量较大幅度下降，与其它剂型如小水针和片剂相比，冻干粉针的稳定性相对较好，故提高注射用三磷酸胞苷二钠的质量稳定性很有必要，可为临床提供质量稳定的药叫o目前，市售的注射用三磷酸胞苷二钠在贮藏过程中含量不稳定，生产厂家不同的处方及其制备工艺所取得的样品的稳定性仍有较大区别，放置18个月(有效期)后含量降低在35% 85%之间。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种易储存，药效稳定的注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。本专利技术的目的是这样实现的 一种注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，由活性成分三磷酸胞苷二钠，稳定剂碳酸胍或/和精氨酸，赋形剂甘露醇或右旋糖酐40以及批pH调节剂组成;上述活性成分、稳定剂以及赋形剂的重量比为l:0.5 5:0.5 5稳定剂中碳酸胍与精氨酸的重量比为2 4:1; pH调节剂的加入量以控制干粉针剂的pH值在6. 0 6. 5之间为准。本专利技术的又一目的是提供上述注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备工艺。本专利技术的另一目的是这样实现的一种注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备工艺，主要包括以下步骤-(1) 、称取处方量的赋形剂，置配液罐中，加注射用水配成10%的溶液，加热煮沸，搅拌溶解。加注射用水至总体积的80y。并将溶液冷却至4(TC以下待用。(2) 、称取处方量的三磷酸胞苷二钠和稳定剂，倒入上述溶液中，搅拌使之溶解，再用稀盐酸调节pH值，使pH值控制6. 0 6. 5之间。pH值调到控制范围后将称好的活性炭(0.25%， g/L)加入药液中，充分搅拌、静置15分钟.将药液过滤脱炭并压至稀配罐中，补加注射用水至全量。(3) 上述药液经检验pH值，含量合格后，采用微孔滤精滤，滤液澄明后，灌装于管制玻璃瓶中，盖上丁基胶塞；(4) 取灌装后的半成品进行预冻2 3小时，温度低于-35°C;(5) 预冻完成后进行升华干燥，保持冷凝器温度低于-45°C，干燥箱温度低于-2(TC，真空度低于13Pa;(6) 升华干燥完成后进行再干燥，温度约为40。C，干燥时间约3hr;(7) 冻干操作完成后立即压塞、轧盖，包装，成品检验合格后即得。本专利技术的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其优点在于(1) 三磷酸胞苷二钠冻干粉针，通过加入稳定剂，解决了三磷酸胞苷二钠在lt藏过程中受热不稳定，易于水解成CDP和CMP的问题，提高了三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的质量稳定性和药品的安全有效性。本品具有相对于同产品的其它剂型更稳定，有更广阔的应用前景。(2) 本专利技术的三磷酸胞苷二钠冻干粉针主要临床用于颅脑外伤后综合症及其后遗症的辅助治疗，是一种安全有效的神经细胞修复再生的药物，值得临床推广应用。本专利技术的注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针制备工艺简单，易操作，特别适合于大规模工业化生产。具体实施例方式实施例1制剂处方主药稳定剂三磷酸胞苷二钠碳酸胍赋形剂pH调节剂右旋糖酐40稀盐酸注射用水40g40g10g100g适量干粉针剂pH值6.2加至1500ml制成1000瓶制备工艺(1)称取处方量的右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10%的溶液，加热煮沸，搅拌溶解。加注射用水至总体积的80y。并将溶液冷却至4(TC以下待 用。(2) 将准确称量好的三磷酸胞苷二钠、碳酸胍和精氨酸倒入上述溶液中， 搅拌使之溶解，再用稀盐酸调节pH值，使pH值控制6. 0 6. 5之间。pH值调 到控制范围后将称好的活性炭(0.25%， g/L)加入药液中，充分搅拌、静置 15分钟.将药液过滤脱炭并压至稀配罐中，补加注射用水至全量，取样做中间 体检验，药液经检验pH值等检查合格后，采用微孔滤膜(《0.22iim)精滤，滤 液澄明后，灌装于管制玻璃瓶中，盖上丁基胶塞。(3) 取灌装后的半成品进行预冻2 3小时,温度低于-35°C。(4) 预冻完成后进行升华干燥，保持冷凝器(冷阱)温度低于-45。C，干燥 箱温度低于-2(TC,真空度低于13Pa。(5) 升华干燥完成后进行再干燥，温度约为4(TC，干燥时间约3hr。(6) 冻干操作完成后立即压塞、轧盖，包装，成品检验合格后即得。 实施例2制剂处方主药 稳定剂 赋形剂 pH调节剂三磷酸胞苷二钠右旋糖酐40苹果酸 注射用水40g 40g 100g 适量 加至1500ml干粉针剂PH值6. 35制成1000瓶按实施例1的工艺制备: 实施例3制剂处方主药 三磷酸胞苷二钠 稳定剂 碳酸胍 赋形剂 甘露醇 pH调节剂稀盐酸 注射用水pH调节剂 谷氨酸 注射用水40g 40g100g适量干粉针剂pH值6.25 加至1500ml制成1000瓶按实施例1的工艺制备。实施例4制剂处方主药三磷酸胞苷二:钠40g稳定剂.-碳酸胍40g赋形剂甘露醇100gpH调节剂枸橼酸适量3注射用水加至1500ml制成1000瓶按实施例1的工艺制备。实施例5制剂处方主药三磷酸胞苷二:钠20g稳定剂-碳酸胍40g精氨酸10g赋形剂右旋糖酐4080g适量千粉针剂pH值6.4 加至1000ml制成1000瓶按实施例1的工艺制备, 实施例6制剂处方:主药稳定剂赋形剂 pH调节剂三磷酸胞苷二钠 碳酸胍甘露醇 稀盐酸 注射用水20g 40g 10g80g适量干粉针剂pH值6.3 加至1000ml制成1000瓶按实施例1的工艺制备。实施例7主药三磷酸胞苷二钠20g稳定剂碳酸胍40g精氨酸20g赋形剂右旋糖酐訓gpH调节剂枸橼酸适量二注射用水加至lOOOml干粉针剂pH值6. 35制成1000瓶按实施例1的工艺制备。上述实施例制得的注射用三磷酸胞苷二钠各项指标如下1、 性状白色冻干块状物或粉末。2、 PH值6. 0 6. 53、 可见异物合格4、 无菌试验合格5、 不溶性微粒合格6、 含量合格7、 有关物质合格三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的稳定性试验 按照注射用三磷酸胞苷二钠质量标准对本品进行了加速试验和长期留样试验1、 样品来源取实施3的注射用三磷酸胞苷二钠三批样品080601、 080602、 080603作为 稳定性试验样品。2、 主要考察项目性状、ra值、可见异物、含量和有关物质等，并于O月及试验末月考察无菌和热原。3、 检验方法按照化学药品地标升国标第十六册注射用三磷酸胞苷二钠质量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其特征是：由活性成分三磷酸胞苷二钠，稳定剂碳酸胍或／和精氨酸，赋形剂甘露醇或右旋糖酐４０以及ｐＨ调节剂组成；上述活性成分、稳定剂以及赋形剂的重量比为：１∶０．５～５∶０．５～５，稳定剂中碳酸胍与精氨酸的重量比为２～４∶１；ｐＨ调节剂的加入量以控制干粉针剂的ｐＨ值在６．０～６．５之间为准。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱朝清，任查，雷芳，刘萍，梁隆，程志鹏，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]