多肽化合物及其医药用途制造技术

本公开涉及多肽化合物及其医药用途。具体地，涉及多肽化合物及其用于治疗和/或预防假单胞菌感染相关疾病，特别是铜绿假单胞菌感染相关疾病的医药用途。相关疾病的医药用途。

【技术实现步骤摘要】
多肽化合物及其医药用途
[0001]本公开要求申请日为2022年01月11日的中国专利申请202210026680.9的优先权，本公开引用上述中国专利申请的全文。


[0002]本公开属于医药领域，涉及一种多肽化合物、其制备方法、含有多肽化合物的药物组合物或试剂盒，以及其作为治疗剂的用途，特别是用于治疗和/或预假单胞菌感染或与假单胞菌感染相关疾病的受试者的用途，特别是铜绿假单胞菌感染或与铜绿假单胞菌感染相关疾病的受试者的用途。

技术介绍

[0003]细菌的抗药性在全世界成为一个普遍性的挑战。由于细菌利用多种机制产生抗药性，现有的抗生素在临床上疗效逐渐降低。世界卫生组织WHO列举了一系列的抗菌性较强的菌种，铜绿假单胞菌就是其中一种。
[0004]医源性肺炎，包括的医院获得性肺炎(HABP)和呼吸机相关肺炎(VABP)是最常见的医院获得性感染，而铜绿假单胞菌是最常见的病原菌。
[0005]现在已有的治疗手段包括头孢菌素类，β
‑
内酰胺酶抑制剂，氨基糖苷类，多黏菌素类等。然而铜绿假单胞菌具有高通透性以及有效的将药物转运出细胞外的机制，从而导致其容易产生抗药性。据统计从医院获得性肺炎患者分离出的铜绿假单胞菌菌株中，30％的为多重耐药菌株(MDR)。MDR
‑
PA感染的患者约20万人/年，广泛耐药XDR
‑
PA感染的患者约2.5万人/年。因此临床上对有效治疗铜绿假单胞菌感染的治疗药物有急切需求。
[0006]多黏菌素B是先有治疗铜绿假单胞菌感染常用抗生素。但是其毒性比较明显，包括肾毒性以及神经毒性。而且多粘菌素B对一系列革兰氏阴性菌有杀菌效果，并非特异性针对铜绿假单胞菌。
[0007]为了满足临床需求，仍需要开发毒性更小，且针对铜绿假单胞菌的特异性药物以满足医源性肺炎的治疗。

技术实现思路

[0008]本公开提供一种化合物：
[0009]或其药学上可接受的盐：
[0010]其中，X1至X
14
各自独立地选自天然氨基酸、非天然的氨基酸、氨基酸类似物，其中，
[0011]表示X1与X
14
通过共价键或非共价键连接；
[0012]且表示X3与X9共价键或非共价键连接；；
[0013]X1为Thr、Thr，一些具体的实施方案中，选自
D
Thr；
[0014]X2为Trp、
D
Trp，一些具体的实施方案中，选自Trp；
[0015]X8为Trp、
D
Trp，一些具体的实施方案中，选自Trp。
[0016]一些实施方案中，X1与X
14
共价连接，例如通过X1的α氨基与X
14
的α羧基之间的酰胺键连接。
[0017]一些实施方案中，X3与X9通过共价相互作用(例如链间键合)或通过静电相互作用(例如盐桥)连接。
[0018]一些实施方案中，X3与X9通过形成链间键连接；一些实施方案中，链间键用于稳定构象；一些实施方案中，链间键选自共价键合，包括但不限于二硫键、酰胺键、三唑。
[0019]一些实施方案中，X
12
为Ser、
D
Ser，一些具体的实施方案中，选自Ser。
[0020]一些实施方案中，X4、X5、X6、X7、X
10
、X
11
各自独立地选自正电荷氨基酸。
[0021]一些实施方案中，X4、X5、X6、X7、X
10
、X
11
各自独立地选自Ala、
D
Ala、Lys、
D
Lys、Arg、
D
Arg、His、
D
His、Orn、
D
Orn、Dab、
D
Dab、hArg、
D
hArg、hLys、
D
hLys、Dap、
D
Dap、Dbu、
D
Dbu、ACLys、
D
ACLys、NMeLys、NMe
D
Lys、NMeArg、NMe
D
Arg、NMeDab或NMe
D
Dab。
[0022]一些实施方案中，X
13
选自脂肪族非极性氨基酸。
[0023]一些实施方案中，X
13
选自Ala、
D
Ala、Abu、
D
Abu、Ile、
D
Ile、Leu、
D
Leu、Met、
D
Met、Val、
D
Val、tBUA、
D
tBUA、tBUG、
D
tBUG、Cha、
D
Cha、Nle、
D
Nle、hAla、
D
hAla、hIle、
D
hIle、hLeu、
D
hLeu、hMet、
D
hMet、hVal、
D
hVal、hCha、
D
hCha、hNle、
D
hNle、Lys、Ser、Gly、Aib、
D
Lys、
D
Ser、
D
Gly、
D
Aib。
[0024]一些实施方案中，X
14
选自脂肪族非极性氨基酸、芳香族非极性氨基酸。
[0025]一些实施方案中，X
14
选自Ala、
D
Ala、Abu、
D
Abu、Ile、
D
Ile、Leu、
D
Leu、Met、
D
Met、Val、
D
Val、tBUA、
D
tBUA、tBUG、
D
tBUG、Cha、
D
Cha、Nle、
D
Nle、hAla、
D
hAla、hIle、
D
hIle、hLeu、
D
hLeu、hMet、
D
hMet、hVal、
D
hVal、hCha、
D
hCha、hNle、
D
hNle、Tle、
D
Tle、His、
D
His、Phe、
D
Phe、Trp、
D
Trp、Tyr、
D
Tyr、Thi、
D
Thi、Bip、
D
Bip、Nva、
D
Nva、Aib、
D
Aib、Pip、
D
Pip、hPhe、
D
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X1选自Thr、
D
Thr，优选自
D
Thr；X2选自Trp、
D
Trp，优选自Trp；X4、X5、X6、X7各自独立地选自Lys、
D
Lys、Orn、
D
Orn、Dab或
D
Dab；X8选自Trp、
D
Trp，优选自Trp；X
10
选自Lys、Orn、Dab；X
11
选自Lys、Orn、Dab，优选自Dab；X
12
选自Ser、
D
Ser，优选自Ser；X
13
选自Ala、
D
Ala、Abu或
D
Abu；X
14
选自Ile或
D
Ile；
‑
R1‑
R3‑
R5‑
R4‑
R2‑
选自：
表示X1与X
14
通过共价键或非共价键连接。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，X1与X
14
共价连接，优选通过X1的α氨基与X
14
的α羧基之间的酰胺键连接。3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，X4‑
X5‑
X6‑
X7选自：Lys
‑
Lys
‑
Lys
‑
Lys，或，Orn
‑
Orn
‑
Orn
‑
Orn，或，Dab
‑
Dab
‑
Dab
‑
Dab，或，Dab
‑
Orn
‑
Dab
‑
Dab，或，
D
Dab
‑
Orn
‑
Dab
‑
Dab，或，Dab
‑
D
Orn
‑
Dab
‑
Dab，或，Dab
‑
Orn
‑
D
Dab
‑
Dab，或，Dab
‑
Orn
‑
Dab
‑
D
Dab，或，Dab
‑
Dab
‑
Orn
‑
Dab，或，
D
Dab
‑
Dab
‑
Orn
‑
Dab，或，Dab
‑
D
Dab
‑
Orn
‑
Dab，或，Dab
‑
Dab
‑
D
Orn
‑
Dab，或，Dab
‑
Dab
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李义龙，吴方舟，王雷，崔妍，
申请(专利权)人：北京拓界生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：