免疫调节化合物及其用于治疗和/或预防传染性疾病的用途制造技术

本发明专利技术提供了免疫调节化合物、包含其的佐剂组合物、包含其的免疫原性组合物以及免疫调节化合物作为佐剂在疫苗接种中的用途，用于通过促进树突细胞的成熟和激活来增加免疫应答，以及用于治疗和/或预防传染性疾病、癌症和自身免疫性疾病。身免疫性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节化合物及其用于治疗和/或预防传染性疾病的用途


[0001]本专利技术提供了免疫调节化合物、包含其的佐剂组合物、包含其的免疫原性组合物以及免疫调节化合物作为佐剂在疫苗接种中的用途，用于通过促进树突细胞的成熟和激活来增加免疫应答，以及用于治疗和/或预防传染性疾病、癌症和自身免疫性疾病。

技术介绍

[0002]先天免疫系统和适应性免疫系统协同作用，以保护人类免受感染和或其他致病因子的侵害，所述致病因子在癌症的情况下可以包括转化细胞。在人类中，先天免疫系统通过识别被称为损伤相关分子模式或病原体相关分子模式(DAMPS和PAMPS)的进化保守基序而被快速激活，从而产生小的化学介质和蛋白质介质(例如细胞因子、趋化因子、活性氮类和活性氧类)和包括补体级联的其他防御系统。然而，该系统不提供免疫记忆，这意味着每次随后的挑战都需要相同的时间来应答，并且在感染的情况下需要相同的时间以清除损伤性的病原体。人类适应性免疫系统依赖于T淋巴细胞和B淋巴细胞的激活，这些细胞识别来源于病原体蛋白质的特异性肽序列(抗原)、来源于癌细胞的基序(肿瘤相关抗原)或在自身免疫情况下出现的“自身”抗原。这些T细胞在激活后迅速增殖成大量短寿命的原始细胞，而一小部分分化成长寿命的记忆T细胞，这些记忆T细胞可以在随后的挑战中迅速被重新激活以免受临床病理的影响。
[0003]抗原呈递细胞提供了先天免疫系统和适应性免疫系统之间的桥梁，能够产生有效的保护性免疫应答。在免疫系统的细胞中，主要的“专职抗原呈递细胞”是树突细胞，但在某些情况下，其他细胞也可以提供这一功能，包括巨噬细胞、单核细胞、B淋巴细胞或炎症激活的上皮细胞。在免疫系统中存在不同类型的树突细胞，其特征在于它们的免疫刺激潜能和分化簇(CD)表达谱，并且可以是浆细胞样来源或髓细胞样来源。这些细胞都具有在胞内加工后通过抗原装载、运输和细胞表面表达主要组织相容性复合物(MHC)I和/或II：抗原复合物以呈递抗原的能力。所有细胞都表达MHC
‑
I，而MHC
‑
II主要存在于抗原呈递细胞上。MHC
‑
II依赖性抗原呈递引起CD4+T辅助细胞依赖性应答，而MHC
‑
I在被称为交叉呈递的过程中呈递抗原，导致细胞毒性CD8+T细胞的激活，这对于抗病毒和抗肿瘤免疫应答是重要的。
[0004]抗原摄取和加工
[0005]抗原呈递的第一步是摄取内源性和外源性抗原，这些抗原本质上是颗粒状的或可溶的。这通过吞噬作用或内吞作用发生。内化后，蛋白质和长肽在胞质溶胶中通过免疫蛋白酶体或依赖于酸化吞噬溶酶体的形成和组织蛋白酶介导的裂解成短肽的内体依赖机制经蛋白水解作用被加工成小的肽片段。
[0006]一般来说，MHC
‑
I：肽复合物的形成利用胞质加工和内质网中的抗原装载，所述装载通过包含MHC
‑
I重链B2
‑
微球蛋白、与抗原加工相关的转运蛋白(TAP1、TAP2)、Tapasin钙网蛋白和ERp57的肽装载复合物的形成。然后这些复合物经由高尔基体转移到细胞表面。
[0007]MHC
‑
II：肽复合物的形成主要利用内体途径，凭此，MHC
‑
II复合物与其伴侣蛋白CD74复合从ER转移到晚期内体，其在晚期内体中被加工导致解离，从而使肽结合。一旦MHC：
肽复合物形成，了解较少的机制介导其转移到细胞表面。依赖MHC
‑
I和MHC
‑
II两者的蛋白质和长肽加工导致了分别用于MHC
‑
I：肽复合物和MHC
‑
II：肽复合物的形成的长度为8至11或13至17个氨基酸的肽免疫应答表位的生成。
[0008]抗原呈递和适应性免疫应答
[0009]通过吞噬作用，树突细胞可以内化微生物(包括细菌、寄生虫、真菌和病毒)，但它们也可以在特异性受体介导的过程中摄取坏死和凋亡的细胞。受体的激活(包括Toll样受体
‑
TLR的激活)诱导先天免疫应答的激活、细胞因子的产生和共刺激分子的表达，所述共刺激分子与用于淋巴细胞(T细胞)激活的极化细胞因子和MHC：肽复合物协同作用。
[0010]免疫突触负责Ag的呈递，并且是涉及细胞极化和抗原呈递细胞与幼稚CD4+T淋巴细胞之间相互作用的特殊连接。T细胞激活需要3个离散信号出现。如前所述，信号1是在细胞表面的与T细胞受体(TCR)相互作用的MHC：肽复合物的形成，而树突细胞的激活提高了细胞表面上的这些复合物的数量、稳定性和寿命，以促进与能够识别特异性肽序列(或表位)的CD4+T细胞的相互作用。信号2和信号3由包括CD80、CD86和CD40、和/或程序性死亡
‑
1配体(PD
‑
L1和PD
‑
L2)的共刺激分子或共抑制分子提供，这些分子分别与CD28、CD40L和PD
‑
1的CD4+T细胞上的它们各自的配体和分泌的细胞因子相互作用。这些分子可以通过进化上保守的病原体相关分子模式或损伤相关分子模式(PAMPS或DAMPS)与细胞外或细胞内受体的连接激活先天免疫系统来上调。共抑制分子是这一过程的负调控因子。Dc的亚型直接影响产生的适应性免疫应答的类型。信号2和信号3在确定免疫系统是否应该应答、应答的程度以及在CD4+T细胞中适应性免疫系统向Tfh(滤泡T辅助细胞)、Th1、Th2、Th9或Th17极化应答的极化作用中至关重要。或者，在没有信号2或信号3的情况下，Dc和幼稚T细胞相互作用可以导致由IL
‑
10和TGF
‑
β或呈递肽：MHC复合物引起的调节性应答。Th1或细胞介导的应答是IL12p70、IFN I型和IFN
‑
y依赖性的，分别由APC和T细胞产生，并且有效对抗细胞内病原体和消除癌细胞。Th2应答的特征是缺乏IL12p70，并通过B细胞激活和肥大细胞脱粒，由幼稚T细胞产生针对胞外病原体的体液、抗体依赖性免疫应答的IL
‑
4、IL
‑
5、IL
‑
13，并可以与Tfh协同作用。Th17应答参与炎症、中性粒细胞的激活和针对胞外细菌的对抗和粘膜防御。这里T细胞产生IL
‑
17、IL17F、IL
‑
6、IL
‑
22和TNF，而DC通过IL23或IL
‑
6和TGF
‑
β的组合使这些应答极化。
[0011]重要的是，向CD8+T细胞的交叉呈递在产生IL
‑
12的DC中是最有效的。在这里，这种细胞类型的激活和/或成熟提高了细胞表面上的MHC
‑
I：肽复合物的稳定性，部分是通过NADPH氧化酶活性或包含NOD样受体半胱天冬酶募集结构域的蛋白(NLRC5)依赖性H2
‑
Kb转录诱导来介导的。
[0012]在与APC相互作用时，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种佐剂组合物，其包含至少一种免疫调节化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体，其中所述免疫调节化合物选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐其中Z是N或C；R1选自包括
‑
H、＝O、
‑
OH、
‑
S
‑
CH3、
‑
OCH3、和
‑
CH2OH的组；R2不存在或选自包括
‑
H、
‑
CH3和
‑
CH2‑
CH3的组；Ra选自包括
‑
H、
‑
CH3和
‑
(CH2)n
‑
CH3的组，其中n是1至20；Rb是
‑
H或
‑
CH3；Rc是
‑
H或
‑
NH2；或其药学上可接受的盐其中X选自包括NH、O和S的组；R3选自包括
‑
H、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
CH2‑
OH、和
‑
S
‑
CH3的组；R4选自包括
‑
CH3、
‑
CH2‑
CH3、、的组；
或其药学上可接受的盐其中W是N或CH；Q选自包括O、S和NH的组；R5选自包括
‑
H、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
CH2OH、和
‑
S
‑
CH3的组；R6选自包括
‑
H、
‑
CH3、
‑
CH2‑
CH3、
‑
CH2‑
CH2‑
N(CH3)2、的组；或其药学上可接受的盐其中R7不存在或选自包括
‑
H、
‑
CH3和
‑
CH2‑
CH3的组；R8是
‑
H或
‑
CH3；R9是
‑
H或
‑
CH3；R
10
是
‑
H或CH3；
R
11
选自包括
‑
H、
‑
OH和
‑
O
‑
CH3的组；或其药学上可接受的盐；和或其药学上可接受的盐。2.一种免疫原性组合物，其包含抗原和一种或多种免疫调节化合物，其中所述免疫调节化合物选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐
其中Z是N或C；R1选自包括
‑
H、＝O、
‑
OH、
‑
S
‑
CH3、
‑
OCH3、和
‑
CH2OH的组；R2不存在或选自包括
‑
H、
‑
CH3、和
‑
CH2‑
CH3的组；Ra选自包括
‑
H、
‑
CH3和
‑
(CH2)n
‑
CH3的组，其中n是1至20；Rb是
‑
H或
‑
CH3；Rc是
‑
H或
‑
NH2；或其药学上可接受的盐其中X选自包括NH、O和S的组；R3选自包括
‑
H、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
CH2‑
OH、和
‑
S
‑
CH3的组；R4选自包括
‑
CH3、
‑
CH2‑
CH3、、的组；或其药学上可接受的盐其中W是N或CH；Q选自包括O、S和NH的组；
R5选自包括
‑
H、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
CH2OH、和
‑
S
‑
CH3的组；R6选自包括
‑
H、
‑
CH3、
‑
CH2‑
CH3、
‑
CH2‑
CH2‑
N(CH3)2、的组；或其药学上可接受的盐其中R7不存在或选自包括
‑
H、
‑
CH3和
‑
CH2‑
CH3的组；R8是
‑
H或
‑
CH3；R9是
‑
H或
‑
CH3；R
10
是
‑
H或
‑
CH3；R
11
选自包括
‑
H、
‑
OH和
‑
O
‑
CH3的组；
或其药学上可接受的盐；和或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的佐剂组合物或权利要求2所述的免疫原性组合物，其中所述免疫调节化合物是式I或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的佐剂组合物或权利要求2所述的免疫原性组合物，其中所述免疫调节化合物是式II或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的佐剂组合物和权利要求2所述的免疫原性组合物，其中所述免疫调节化合物选自包括以下的组：
或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求2
‑
5中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述抗原选自包括肽、蛋白质、多糖、糖、脂质、核酸或其组合的组。7.根据权利要求2
‑
6中任一项所述的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物还包含选自包括以下的组的一种或多种佐剂：阳离子脂质体
‑
DNA复合物JVRS
‑
100、氢氧化铝疫苗佐剂、磷酸铝、硫酸铝钾、氢氧化铝凝胶、弗氏完全佐剂、弗氏不完全佐剂、CpG DNA、聚I:C、霍乱毒素、霍乱毒素B亚基、皂角苷、DDA、基于角鲨烯的佐剂、Etx B亚基佐剂、IL
‑
12疫苗佐剂、LTK63疫苗突变体佐剂、Ribi疫苗佐剂、棒状杆菌来源的P40疫苗佐剂、脂多糖疫苗佐剂、胞壁酰二肽佐剂、灭活的短小棒状杆菌疫苗佐剂、博得特氏百日咳杆菌组分疫苗佐剂、阳离子
脂质体疫苗佐剂、金刚烷酰胺二肽疫苗佐剂、铝疫苗佐剂、海藻葡聚糖、硬脂酰酪氨酸、Specol、Algammulin、磷酸钙凝胶、CTA1
‑
DD基因融合蛋白、DOC/Alum复合物、γ菊粉、Gerbu佐剂、GM
‑
CSF、GMDP、重组hlFN
‑
γ/干扰素g、白介素
‑
白介素
‑
2、白介素
‑
7、Sclavo肽、Rehydragel LV、Rehydragel HPA、洛索立宾、MF59、MTP
‑
PE脂质体、Murametide、Murapalmitine、D
‑
Murapalmitine、NAGO、非离子表面活性剂囊泡、PMMA、蜗形蛋白、QS
‑
21、SPT(抗原制剂)、纳米乳剂疫苗佐剂、Quil
‑
A疫苗佐剂、RC529疫苗佐剂、LTR192G疫苗佐剂、大肠杆菌不耐热毒素、LT、无定形羟基磷酸硫酸铝佐剂、磷酸钙疫苗佐剂、咪喹莫特、雷西莫特、鞭毛蛋白、聚(LC)、白蛋白
‑
肝素微粒疫苗佐剂、AS
‑
2疫苗佐剂、B7
‑
2疫苗佐剂、DHEA疫苗佐剂、含共刺激分子抗体的免疫脂质体、SAF
‑
1、Sendai蛋白脂质体、含Sendai脂质基质、苏氨酰胞壁酰二肽(TMDP)、Ty颗粒疫苗佐剂、布比卡因疫苗佐剂、DL
‑
PGL(聚酯聚(DL
‑
丙交酯
‑
共
‑
乙交酯))疫苗佐剂、IL
‑
15疫苗佐剂、LTK72疫苗佐剂、MPL
‑
SE疫苗佐剂、霍乱毒素的无毒突变体El 12K mCT
‑
El 12K、单磷酰脂质A(MPLA)和/或基质
‑
S。8.一种免疫调节化合物，其用于在疫苗接种中作为佐剂之用途，其中所述免疫调节化合物选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐其中Z是N或C；R1选自包括
‑
H、＝O、
‑
OH、
‑
S
‑
CH3、
‑
OCH3、和
‑
CH2OH的组；R2不存在或选自包括
‑
H、
‑
CH3、和
‑
CH2‑
CH3的组；Ra选自包括
‑
H、
‑
CH3和
‑
(CH2)n
‑
CH3的组，其中n是1至20；Rb是
‑
H或
‑
CH3；Rc是
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：AC生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：