用于治疗皮肤利什曼病的局部组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的组合的组合物，并且例如，涉及一种包含3‑(2‑氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯、二氢槲皮素和红没药醇的组合的组合物。所述组合物用于治疗利什曼病，尤其是皮肤或粘膜利什曼病，所述组合物被局部施用以同时治疗寄生虫感染和由利什曼病引起的感染区域的皮肤炎症两者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗皮肤利什曼病的局部组合物
本专利技术涉及利什曼病的治疗，特别是皮肤利什曼病(cutaneousleishmaniasis)的治疗。特别地，本专利技术涉及包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的组合物，其用于治疗利什曼病，特别是皮肤利什曼病的局部治疗。本专利技术还涉及制备所述组合物的方法。
技术介绍
利什曼病利什曼病是一种由被感染的沙蝇叮咬而传播的寄生虫病。它在非洲、亚洲、欧洲、以及北美和南美的88个国家中流行。全世界估计有1200万病例，每年有150至200万新病例。利什曼病分为四种主要的临床形式，是由利什曼虫属(genusLeishmania)的寄生原虫引起的。有超过20个种和亚种通过白蛉亚科(subfamilyphlebotominae)的沙蝇叮咬感染人类。利什曼虫寄生虫的生命周期始于被感染的蝇叮咬并将其口器中存在的利什曼虫感染性前鞭毛体直接注射至宿主皮肤中。这些前鞭毛体然后被巨噬细胞吞噬，这些巨噬细胞转化成无鞭毛体并能够分裂。在无鞭毛体分裂达到最大水平后，巨噬细胞爆裂，释放出更多的无鞭毛体，它们再次被吞噬。当未感染的蝇叮咬被感染的个体时，它会摄取无鞭毛体，并且它们会转变成前鞭毛体，并在蝇的中肠分裂。最后，这些前鞭毛体迁移到口器，并且现在能够传播疾病。该疾病的临床特征取决于病因种类，并且范围可以从皮肤利什曼病(CL)中出现的简单的可自我修复的皮肤疮，到影响机体内部器官的严重威胁生命的疾病(例如，内脏利什曼病(VL))。该疾病最常见的形式之一是皮肤利什曼病，其最常见于伊朗、阿富汗、叙利亚、沙特阿拉伯、秘鲁和巴西。皮肤利什曼病的特征在于皮肤损伤如疮，其通常在暴露后数周或数月内发展。但是，在一些患者中，在皮肤外伤(例如皮肤伤口或外科手术)的情况下，疮在感染后数月或数年才首次出现。疮的大小和外观会随着时间而改变。它们通常从小丘疹发展为结节性斑块，并经常导致开放性疮，其具有抬高的边界和中央凹坑(溃疡)，其可以被鳞屑或硬皮覆盖。损伤(lesions)通常没有痛感，但也可能会有痛感，特别是如果开放性疮被细菌感染。可以注意到卫星状损伤、局部淋巴结病和结节性淋巴管炎。即使不进行治疗，疮通常也会最终痊愈。但是，它们可以持续数月或数年，并且通常会导致疤痕形成。南美和中美洲的一些利什曼原虫种可能引起关注，因为某些寄生虫可以从皮肤扩散到鼻部或嘴巴的粘膜表面，并在其中引起疮。这种形式的利什曼病——粘膜利什曼病(mucosalleishmaniasis，ML)可能会直到原来的皮肤疮似乎已经愈合的好几年之后才会被注意到。尽管粘膜利什曼病不常见，但已经发生皮肤利什曼病的这些病例并没有得到治疗或治疗不充分的旅行者和移居国外者。最初的临床表现通常涉及鼻部(慢性鼻塞、出血、和粘膜发炎或疮)，而较少见于口腔。在晚期病例中，可以注意到鼻部、口腔和咽的溃疡性破坏，例如鼻中隔穿孔。现有的治疗抗寄生虫五价锑，例如葡萄糖酸锑钠或葡甲胺锑酸盐，目前是利什曼病的所有治疗的基础。这些药物通常需要长期服用。五价锑被认为通过抑制三磷酸腺苷的合成起作用。在美国专门使用的锑剂是葡萄糖酸锑钠(Pentostam)。用五价锑治疗20天后，通常有治愈的迹象，但损伤可能不会完全地重新形成上皮。治愈取决于两个月时的外观被愈合，十二个月内没有复发以及没有随后的粘膜疾病。对具体治疗方案的反应可能不仅在利什曼原虫种之间的不同，而且在不同地理区域中对于相同种也可能有所不同。五价锑具有很高的副作用发生率。副作用包括疼痛；关节痛；疲劳；肠胃不适；淀粉酶、脂肪酶和肝酶水平升高；白细胞减少；贫血；和心电图异常。人们普遍认为，用于治疗利什曼病的常用药物具有严重的副作用、高成本和低功效(Shukla等人，AppliedBiochemistryandBiotechnology，2010年，第160卷，第2208-2218页)。因此，仍然需要治疗利什曼病，更特别的是治疗皮肤利什曼病。EP1469845公开了卤代乙酰氨基苯甲酸(haloacetaminobenzoicacid)的衍生物用于治疗寄生虫病，特别是治疗利什曼病，其通过至少部分地抑制该寄生虫的微管蛋白的聚合而不抑制宿主细胞的聚合来进行治疗。尽管所述衍生物可以局部或口服施用，但是它们的作用集中在寄生虫上，并且不能减轻或治疗由感染引起的皮肤或粘膜损伤。因此，需要提供一种治疗组合物，以对抗利什曼病的寄生虫，并且也对抗由感染引起的皮肤或粘膜损伤，特别是通过缩短损伤的愈合时间。此外，还需要提供一种组合物，其也可以用于预防或限制此类损伤的发生。申请人发现了一种新颖的组合物，其包含为(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯((halogenoacetamido)benzoate)、黄酮醇和萜烯(优选为单萜或倍半萜烯)的系列的抗利什曼病药物的组合，其提供了有效的对利什曼病的治疗，与现有技术的治疗方法相比，其既减少了治疗受试者的副作用又提高了舒适度。根据本专利技术的组合物的治疗作用包括以下效果：-杀死寄生虫，即抗利什曼原虫的活性；-降低寄生虫对治疗产生抗性的风险；-限制炎症和/或局部皮肤坏死；-限制寄生虫向其他组织的传播；-激活伤口愈合过程；和/或-抗细菌和抗真菌活性，从而降低了继发感染的风险。更具体地，本专利技术涉及包含例如3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯或3-(2-溴乙酰氨基)苯甲酸乙酯作为抗寄生虫分子(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯的组合物。黄酮醇可以选自：槲皮素、山柰酚、二氢槲皮素、或二氢山柰酚、或其混合物。本专利技术的组合的第三化合物是萜烯，其可以选自：里哪醇、红没药醇、β石竹烯、或其混合物。该组合有利地用于治疗利什曼病以及感染区域的相关炎症的方法，所述利什曼病优选内脏利什曼病、皮肤利什曼病或粘膜利什曼病，更优选皮肤和/或粘膜利什曼病，所述炎症特别是皮肤和/或粘膜炎症。根据本专利技术的治疗策略所提出的治疗策略的独创性是要对抗寄生虫和由感染引起的皮肤炎症两者。该主要目的的实现是局部制剂的有利用途，所述局部制剂包含三种活性分子即3-氯乙酰氨基苯甲酸乙酯、黄酮醇二氢槲皮素(DHQ)和倍半萜烯α(-)红没药醇的组合。靶向利什曼原虫品系通过抑制两种不同的药理学靶标，即寄生虫微管蛋白和锥虫氧化还原(tryparedoxine)过氧化物酶，可以产生抗利什曼原虫活性。预期这种双重作用会提高治疗效率，并限制抗性的发生。通过(3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯)或相关分子靶向寄生虫微管蛋白称为MF29的分子(3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯)和相关分子在体外和体内均有效地抵抗各种利什曼原虫品系。已经评估了MF29对墨西哥利什曼原虫(L.Mexicana)、婴儿利什曼原虫(L.Infantum)和硕大利什曼原虫(L.major)的抗利什曼原虫活性。MF29对所有前鞭毛体品系均显示出很高的效果。发现MF29的活性是锑剂的400倍，锑剂是一种通常被用作人类抗利什曼原虫药物的药物，对前鞭毛体和细胞内无鞭毛体均具有抗性(Abdala等人，Journalof本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的组合，所述萜烯优选为单萜烯或倍半萜烯。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170904 EP 17306143.31.一种组合物，包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的组合，所述萜烯优选为单萜烯或倍半萜烯。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯是3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯或3-(2-溴乙酰氨基)苯甲酸乙酯。


3.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中，所述(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯的浓度范围为所述组合物的总重量的0.01重量％至2重量％，优选为0.05重量％至1重量％，更优选为0.1重量％至0.8重量％，并且甚至更优选为0.3重量％至0.7重量％。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中，所述黄酮醇选自：槲皮素、山柰酚、二氢槲皮素、或二氢山柰酚、或其混合物。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中，所述黄酮醇的浓度范围为所述组合物的总重量的0.05重量％至10重量％，优选为0.1重量％至5重量％，更优选为0.2重量％至3重量％。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，所述萜烯选自：里哪醇、红没药醇、β石竹烯、或其混合物。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中，所述萜烯的浓度范围为所述组合物的总重量的0.01重量％至3.0重量％，优选为0.05重量％至2.5重量％，更优选为0.05重量％至2.0重量％，甚至更优选为0.1重量％至2.0重量％。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，包含3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯、二氢槲皮素、红没药醇、和药学上可接受的载体。

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【专利技术属性】
技术研发人员：C·奥克莱尔，E·费卢，P·勒帕普，J·E·卡利尔菲尔奥，
申请(专利权)人：AC生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH