本发明专利技术公开了一种芳香聚酮类化合物及其制备方法和应用，属于生物制药技术领域。本发明专利技术通过对吕宋马杜拉放线菌Actinomadurasp.DSM43766培养物中次级代谢产物的分析，分离并鉴定了一类具有新颖结构的芳香聚酮类化合物，结构式如式(Ⅰ)所示，该类化合物具有强效的抗菌和抗肿瘤活性，具有很好的药物开发前景。物开发前景。物开发前景。
【技术实现步骤摘要】
一种芳香聚酮类化合物及其制备方法和应用
[0001]本专利技术涉及生物制药
，具体涉及一种从微生物天然产物中分离得到的具有抗菌和抗肿瘤活性的芳香聚酮类化合物。
技术介绍
[0002]目前临床上使用的超过半数的抗癌药物和抗生素是天然产物或者基于天然产物研发的药物。一项分析数据显示，从1939年起美国FDA批准上市药物中有相当数量含有天然产物片段，天然产物与合成小分子药物相比具有以下特点：(1)复杂的化学结构；(2)大量的sp3杂化的桥头碳原子和手性中心；(3)含氮原子少，含氧原子多；(4)多具有脂肪烷烃，只有38％的天然产物含有芳香环；(5)50％的天然分子不含有合成片段，但20％的天然产物环结构存在于上市药物分子中(Counting on natural products for drug design.Nature Chem.,2016,8,531
‑
541)。
[0003]因此，以中草药或其他动植物、微生物和海洋生物为主要研究目标的天然产物化学研究工作，是新药研发的重要途径。
[0004]微生物活性天然产物分子及其衍生物是现代临床药物的重要来源，微生物产生的次级代谢产物有着多种多样的生物活性，是抗菌、抗肿瘤等治疗药物以及先导化合物的重要来源，吸引了国内外学者的关注。以氨苄青霉素、链霉素、阿维霉素和雷帕霉素等为代表的这类小分子药物在历史上对人类健康做出了重大贡献。这些为数众多的天然产物不仅结构复杂而且活性各异，其中包括一大类具有抗肿瘤活性的抗生素分子，如阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、博来霉素等。这些分子及其衍生物目前已广泛应用于临床抗肿瘤治疗当中，它们结构独特，抗肿瘤活性强，大多通过干扰核酸及蛋白的合成来抑制肿瘤细胞的增殖，并且具有较广的抗菌谱。
[0005]当长期应用抗生素，病原体对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对该病原体的疗效降低或无效。微生物、寄生虫及癌细胞都可以产生抗药性。因此，从微生物丰富多样的次级代谢产物中挖掘新的具有抗菌活性或抗肿瘤活性的化合物，开发原创药物，具有重要的临床应用价值。
[0006]微生物药物产生菌除了放线菌和真菌这两个主要类群外，还包括假单胞菌、芽胞杆菌、粘细菌、蓝细菌等等，以及来源于极端环境下的微生物群落(噬极微生物)。目前应用的天然抗生素70％以上来源于放线菌，其中链霉菌是主要产生菌，随着相似化合物重复发现的几率越来越高，从稀有放线菌中寻找新抗生素成为研究的重点，其产生的抗生素具有结构多样及活性独特的特点。其中马杜拉放线菌广泛分布于热带和亚热带，其产生的抗生素具有抗细菌、真菌、肿瘤等活性(稀有放线菌产生的抗生素,中国抗生素杂志,2008,33,4)。
[0007]因此，深入研究稀有放线菌次级代谢产物，开发更多新的具有生物活性的化合物是本领域技术人员需要解决的问题。
技术实现思路
[0008]本专利技术的目的在于提供一种具有抗菌和抗肿瘤活性的新型化合物，将其应用到抗菌药物或抗肿瘤药物的制备当中。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0010]本专利技术从吕宋马杜拉放线菌Actinomadura sp.DSM43766的发酵产物中分离得到一类具有新结构的芳香聚酮类化合物，结构式如式(Ⅰ)所示，
[0011][0012]其中，R为
‑
CH3或
‑
CH2CH3。
[0013]具体地，当R＝CH3，化合物分子式为C
61
H
83
NO
29
，将其命名为Timmycin A；当R＝CH2CH3，化合物分子式为C
62
H
85
NO
29
，将其命名为Timmycin B。
[0014]本专利技术还提供了一种上述芳香聚酮类化合物的制备方法，所述芳香聚酮类化合物可以从吕宋马杜拉放线菌Actinomadura sp.DSM43766的发酵产物中分离得到，但本专利技术并不局限于此。
[0015]具体的，所述制备方法包括：将保藏编号为DSM 43766的吕宋马杜拉放线菌Actinomadura sp.接种于发酵培养基中，发酵培养，发酵产物经分离纯化制得所述芳香聚酮类化合物。
[0016]所述吕宋马杜拉放线菌可从德国微生物菌种保藏中心(DSMZ)购买所得，其编号为DSM NO.:43766。
[0017]优选的，所述发酵培养基为MS培养基。具体的，所述MS培养基以质量百分比计，其成分为：2％黄豆粉、2％甘露醇、2％琼脂粉，余量为水。
[0018]优选的，发酵培养条件为28～32℃避光培养10～16天。更为优选，发酵温度为30℃，避光静置培养14天。
[0019]优选的，所述分离纯化的方法包括：发酵结束后将培养物浸泡于乙酸乙酯，浸提液过滤后减压浓缩，得到粗浸膏；粗浸膏用甲醇溶解后经葡聚糖凝胶Sephadex LH20层析，收集目标馏分，再用制备型C18色谱柱进行分离纯化，得到目标产物。
[0020]具体的，将发酵后的培养基切块，浸泡于乙酸乙酯中8～12h，将提取液过滤后去除乙酸乙酯，得到粗浸膏。用甲醇将粗浸膏完全溶解，离心后取上清经葡聚糖凝胶Sephadex LH20层析，以甲醇作为流动相，收集包含Timmycin A和Timmycin B的馏分。
[0021]优选的，利用制备型C18色谱柱分离时，以体积比为52：48的流动相A与流动相B的混合液进行等度洗脱，流动相A为含体积比0.05％甲酸的乙腈溶液，流动相B为含体积比0.05％甲酸的水溶液，流速为4mL/min，分别收集保留时间为32min、43min的馏分，分别对应
分子式为C
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H
83
NO
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和C
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H
85
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的芳香聚酮类化合物。
[0022]本专利技术研究表明，化合物Timmycin A和Timmycin B均表现出较好的抗菌活性以及良好的抗肿瘤活性。
[0023]因此，本专利技术提供了上述芳香聚酮类化合物在制备抗菌药物中的应用。
[0024]进一步的，所述抗菌药物为抑制革兰氏阳性菌增殖的药物。所述革兰氏阳性菌可以为但不限于金黄色葡萄球菌、粪肠球菌。
[0025]本专利技术还提供了上述芳香聚酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0026]进一步的，所述肿瘤为实体瘤，可以为但不限于黑色素瘤、结肠癌、宫颈癌。
[0027]本专利技术具备的有益效果：
[0028]本专利技术通过对吕宋马杜拉放线菌Actinomadura sp.DSM43766培养物中次级代谢产物的分析，分离并鉴定了一类具有新颖结构的芳香聚酮类化合物Timmycin A和Timmycin B，该类化合物具有强效的抗菌和抗肿瘤活性，具有很好的药物开发前景。
附图说明
[0029]图1为Timmycin A和Timmycin B的化本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种芳香聚酮类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，其中，R为
‑
CH3或
‑
CH2CH3。2.如权利要求1所述的芳香聚酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括：将保藏编号为DSM 43766的吕宋马杜拉放线菌Actinomadura sp.接种于发酵培养基中，发酵培养，发酵产物经分离纯化制得所述芳香聚酮类化合物。3.如权利要求2所述的芳香聚酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述发酵培养基为MS培养基，以质量百分比计，其成分为：2％黄豆粉、2％甘露醇、2％琼脂粉，余量为水。4.如权利要求2所述的芳香聚酮类化合物的制备方法，其特征在于，发酵培养条件为28～32℃避光培养12～16天。5.如权利要求2所述的芳香聚酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述分离纯化的方法包括：发酵结束后将培养物浸泡于乙酸乙酯，浸提液过滤后减压浓缩，得到粗浸膏；粗浸膏用甲醇溶解后经葡聚糖凝胶Sephadex LH20层析，收集目标馏分，再用制备型C18色谱柱进行分离纯...
【专利技术属性】
技术研发人员：杜艺岭，赵桂云，赵郅洁，周展，李伟，赵文彬，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：
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