一种4制造技术

本发明专利技术属于属于药物合成领域，具体涉及一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
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表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种4
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表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸表阿霉素(epirubicin hydrochloride，EPI，又名表柔比星、法码新)，化学名(8S,10S)-10-[(3
′-
氨基-2
′
,3
′
,6
′-
三脱氧-α-L-阿拉伯吡喃糖基)氧]-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐，是第三代蒽环抗生素类抗肿瘤药物，主要作用机制是直接嵌入DNA的碱基对之内，干扰转录过程，阻止mRNA的形成而发挥抗肿瘤作用，EPI能抑制DNA和RNA的合成，故对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物，EPI对家兔的心脏毒性仅为多柔比星的1/4，即心脏毒性及其他毒性更小，安全剂量范围更大。EPI对多种肿瘤有广谱的抑制作用，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。EPI的结构式如下式I所示：
[0003][0004]现有技术中盐酸表阿霉素可经全合成、发酵或半合成制得，全合成为早期的制备方法，反应路线长、操作繁琐、收率低；CN102154192A公开了一种产表阿霉素的假单胞工程菌，通过该方法所得的表阿霉素的发酵单位较低，目前还不具有工业化意义；半合成则是以发酵得到的盐酸柔红霉素或盐酸多柔比星为原料化学合成得到盐酸表阿霉素。/>[0005]盐酸表阿霉素通常是以发酵得到的盐酸柔红霉素或盐酸多柔比星为原料通过半合成制得，例如US4345068以盐酸柔红霉素为原料的合成路线如下：
[0006][0007]通过上述合成路线中可知，4
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表柔红霉素是制备盐酸表阿霉素的关键中间体，结构式如式II所示：
[0008][0009]以盐酸柔红霉素为原料制备4
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表柔红霉素需经三氟乙酰化、4
′-
位羟基的翻转、脱保护等步骤，文献路线的主要区别在于4
′-
位羟基的翻转方式。
[0010]现有技术中的4
′-
位羟基翻转方式主要有Mitsunobu法和Swern氧化还原法，Mitsunobu法操作复杂，所用试剂昂贵，总收率较低(30％)，例如US5945518和US5874550，因此在工业生产中多采用Swern氧化还原法。Swern氧化还原法方法步骤短、成本低，但仍存在以下不足：使用硼氢化钠或其类似物等还原剂还原羰基时，产物具有一定的构型选择性，但仍需柱层析分离异构体杂质；并且，分子结构中的13位羰基易被还原，使得收率和纯度降低，例如WO2006096665A、CN101341166A和CN103204888A，WO2006096665使用选择性较高的硼氢化物衍生物，并进行卤化反应提高反应的收率和纯度，但存在反应条件苛刻，反应周期长，纯度不高，收率仍有待提高。
[0011]综上，4
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表柔红霉素的制备方法中存在反应路线长、操作复杂、所用试剂昂贵、收率和纯度低、分离纯化困难、分子结构中的13位羰基易被还原、需使用有毒或环境污染严重的催化剂、生产成本高，不利于进行工业化大生产。

技术实现思路

[0012]鉴于现有技术的不足，本专利技术提供一种4
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表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法，利用该中间体化合物可简单、高效、廉价地得到纯度较高的盐酸表阿霉素的重要中间体4
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表柔红霉素。
[0013]一种4
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表柔红霉素的中间体化合物，结构式如式VIII所示：
[0014][0015]一种4
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表柔红霉素的中间体化合物，结构式如式IV所示：
[0016][0017]一种4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法，具体步骤为N-三氟乙酰基柔红霉素(化合物III)溶解于醇类有机溶剂中，加入盐酸羟胺的水溶液，加热搅拌反应，反应完毕后，降温至室温后，向反应液中加入与醇类有机溶剂等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得中间体化合物IV，具体化学反应式如下所示：
[0018][0019]优选地，所述4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇或异丙醇。
[0020]优选地，所述4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，化合物III与醇类有
机溶剂的质量体积比为1:10～80，质量以g、体积以mL计。
[0021]进一步优选地，所述4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，化合物III与醇类有机溶剂的质量体积比为1:40～60，质量以g、体积以mL计。
[0022]优选地，所述4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，加热搅拌反应的温度为35～62℃。
[0023]进一步优选地，所述4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，加热搅拌反应的温度为55～62℃。
[0024]优选地，所述4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～5。
[0025]进一步优选地，所述4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～3。
[0026]更为优选地，所述4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～2。
[0027]优选地，所述4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，盐酸羟胺的水溶液中，盐酸羟胺与水的质量体积比为1∶3～10，质量以g、体积以mL计。
[0028]进一步优选地，所述4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，盐酸羟胺的水溶液中，盐酸羟胺与水的质量体积比为1∶3～5，质量以g、体积以mL计。
[0029]优选地，所述4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，盐酸羟胺的水溶液的pH为7～9。
[0030]进一步优选地，所述4
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表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，盐酸羟胺的水溶液的pH为8。
[0031]本申请还提供了利用该中间体化合物制备盐酸表阿霉素关键中间体4
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表柔红霉素的用途，包含如下步骤：步骤A：化合物IV经斯文氧化生成化合物V；步骤B：化合物V经手性还原剂(-)-二异松蒎基氯硼烷还原生成化合物VI；步骤C：化合物VI经酸性水解生成化合物VII；步骤D：化合物VII经碱性水解得到化合物II；具体反应式如下所示：
[0032]步骤A：
[0033][0034]步骤B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
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表柔红霉素的中间体化合物，结构式如式VIII所示：R为2.根据权利要求1所述的中间体化合物，其特征在于，所述中间体化合物的结构式如式IV所示：3.一种权利要求2所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备中间体化合物IV的制备步骤为：化合物III溶解于醇类有机溶剂中，加入盐酸羟胺的水溶液，加热搅拌反应，HPLC检测反应完毕后，降温至室温后，向反应液中加入与醇类有机溶剂等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得中间体化合物IV，具体化学反应式如下所示：4.根据权利要求3所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～5。5.根据权利要求3所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物III与
盐酸羟胺的摩尔比为1:1～3。6.根据权利要求3所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述的盐酸羟胺的水溶液中，盐酸羟胺与水的质量体积比为1∶3...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，郑艺，白文钦，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：