一种Caspase-8的多肽类特异性抑制剂及应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药的技术领域，公开了一种Caspase

【技术实现步骤摘要】
一种Caspase
‑
8的多肽类特异性抑制剂及应用


[0001]本专利技术涉及生物医药的
，具体涉及一种Caspase
‑
8的多肽类特异性抑制剂及应用。

技术介绍

[0002]新型冠状病毒感染是由严重急性呼吸综合征冠状病毒
‑
2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus
‑
2，SARS
‑
CoV
‑
2)感染引起的呼吸道传染病。SARS
‑
CoV
‑
2属于套式病毒目的β属冠状病毒，具有单股正链RNA基因组，其基因组分别编码了核衣壳蛋白(Nucleocapsid protein,N)，纤突蛋白(Spike protein，S)，膜蛋白(Membrane protein,M)和包膜蛋白(Envelope protein,E)四个结构蛋白，以及16个非结构蛋白(nsp1
‑
16)和8个辅助蛋白(ORF3a,、3b、6、7a、7b、8a、8b、9b)。冠状病毒感染可以激活细胞凋亡，程序性细胞坏死，诱导炎症小体组装活化细胞焦亡，从而抑制病毒的复制和传播。SARS
‑
CoV
‑
2感染后导致免疫系统过度的激活，诱导程序程序性细胞死亡，引起炎症因子风暴，是多组织损伤和机体死亡的重要原因。
[0003]天然免疫系统是机体抵抗病原微生物的第一道防线。模式识别受体识别病原相关分子模式后产生炎症介质和激活程序性程序性细胞死亡途径(包括细胞凋亡，程序性细胞坏死和细胞焦亡)对入侵的病原体进行快速反应。细胞焦亡是Gasdermin家族蛋白介导的一种程序性程序性细胞死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，细胞内容物释放进而激活强烈的免疫反应。细胞焦亡是一种重要的天然免疫反应，在抵抗病原体感染中发挥重要作用。一些模式识别受体被病原相关分子模式识别或非病原应激信号刺激后激活炎症小体(包括NLPR1，NLRP3，NLRC4，AIM2，Pyrin)组装，切割pro
‑
Caspase
‑
1形成有活性Caspase
‑
1。Caspase
‑
1进一步切割Pro
‑
IL
‑
1β和pro
‑
IL
‑
18。炎症相关的Caspase(包括人和鼠共有的Caspase
‑
1，人特异性的Caspase
‑
4，Caspase
‑
5，鼠特异性的Caspase
‑
11)水解剪切Gasdermin D(GSDMD)并释放有活性的N
‑
GSDMD到细胞膜，形成孔洞，发生细胞焦亡，进而释放相关炎性细胞因子(例如IL
‑
1β和IL
‑
18)。
[0004]程序性细胞坏死(简称细胞坏死)是一种由RIPK3
‑
MLKL介导的炎性程序性细胞死亡形式，它可以被病原体感染等多种刺激因素所诱发。死亡信号诱导RIPK3激酶的激活，进而磷酸化细胞坏死的特异性执行蛋白MLKL。磷酸化的MLKL发生寡聚化并转移到细胞的膜结构上导致细胞膜或细胞器膜的破坏，以致程序性细胞死亡和胞内物质的外漏，释放损伤相关分子模式，触发炎症反应。细胞焦亡和细胞坏死分别利用GSDMD和MLKL在细胞膜上形成孔洞驱动细胞裂解死亡，释放促炎因子以及其他细胞因子来刺激周围细胞，并招募先天性和适应性炎症细胞发挥作用。
[0005]与细胞焦亡和细胞坏死不同，细胞凋亡并不会直接导致细胞膜的破裂，而是通过细胞膜小泡包裹细胞内容物进而分解细胞，因此被认为是免疫沉默性的程序性细胞死亡形式。细胞凋亡是由凋亡起始因子Caspase
‑
8和Caspase
‑
9分别介导内源性和外源性细胞凋亡，激活凋亡执行分子Caspase
‑
3，
‑
6，
‑
7，进而诱导死亡。
[0006]已有研究发现，SARS
‑
CoV
‑
2感染后激活Caspase
‑
8，并进而诱导程序性细胞死亡和炎症反应。Caspase
‑
8激活后不仅参与诱导细胞凋亡，又能通过切割GSDMD在细胞焦亡中发挥作用，同时还是程序性细胞坏死的抑制因子，因此，是3种常见程序性程序性细胞死亡方式的调控枢纽。因此，有必要研究一种抑制Caspase
‑
8的自我活化的抑制剂，从而调控多种程序性程序性细胞死亡和炎症反应。同时，SARS
‑
CoV
‑
2的辅助蛋白ORF6可以抑制Caspase
‑
8的自我活化，然而具体的机制尚不清楚。综上，以ORF6为基础，进一步研究一种Caspase
‑
8的多肽类特异性抑制剂，抑制Caspase
‑
8的自我活化，从而抑制Caspase
‑
8介导的程序性程序性细胞死亡和炎症反应。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种Caspase
‑
8的多肽类特异性抑制剂及应用，抑制Caspase
‑
8的自我活化，从而抑制Caspase
‑
8介导的程序性细胞死亡和炎症反应。
[0008]本专利技术的第一方面提供一种抑制剂。
[0009]具体的，所述抑制剂包括ORF6多肽、ORF6
‑
P1多肽、ORF6
‑
P3多肽中的至少一种。
[0010]优选的，所述ORF6多肽的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。
[0011]优选的，所述ORF6多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。
[0012]优选的，所述ORF6
‑
P1多肽的核苷酸序列如SEQ ID NO.3所示。
[0013]优选的，所述ORF6
‑
P1多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示。
[0014]优选的，所述ORF6
‑
P3多肽的核苷酸序列如SEQ ID NO.5所示。
[0015]优选的，所述ORF6
‑
P3多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示。
[0016]优选的，所述ORF6多肽、ORF6
‑
P1多肽、ORF6
‑
P3多肽来源于严重急性呼吸综合征冠状病毒
‑
2。
[0017]优选的，所述ORF6
‑
P1多肽为ORF6多肽的C端；所述ORF6
‑
P3多肽为ORF6多肽的C端末端截短体。
[0018]本专利技术的第本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包括ORF6多肽、ORF6
‑
P1多肽、ORF6
‑
P3多肽中的至少一种。2.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述ORF6多肽的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。3.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述ORF6多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。4.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述ORF6
‑
P1多肽的核苷酸序列如SEQ ID NO.3所示。5.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述ORF6
‑
P1多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示。6.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述ORF6
‑
P3多肽的核苷酸序列如SE...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑敏，王欢，梁梦迪，张芬芬，
申请(专利权)人：深圳湾实验室，
类型：发明
国别省市：