制备四氢叶酸盐的方法技术

本发明专利技术关于一种制备５，１０—甲川—（６Ｒ）—，５—甲酰—（６Ｓ）—和／或５—甲基—（６Ｓ）—四氢叶酸及其盐的新方法，其特征在于５，１０—甲川—（６Ｒ，Ｓ）—四氢叶酸及其盐和／或它的强酸盐之一通过分级结晶进行非对映体分离，需要的话，所得的５，１０—甲川—（６Ｒ）—四氢叶酸用一种水解剂处理转化成５—甲酰—（６Ｓ）—四氢叶酸或用一种还原剂处理转化成５—甲基—（６Ｓ）—四氢叶酸，和／或一种所得游离酸用一种碱处理转化成它的一种盐。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术关于制备5，10-甲川-(6R)-四氢叶酸生物活性四氢叶酸的方法，尤其是5-甲酰-和5-甲基-6S-四氢叶酸及其盐，尤指在生理上有很好耐受性的钙、镁、钠和钾盐。所说的(6S)-四氢叶酸盐[(6S)-5，6，7，8-四氢蝶酰-L-谷氨酸盐是叶酸的充分稳定的自然生物活性形式(叶酸辅助因素)。5-CHO-(6S)-THF是亚叶酸(＝柠胶链球菌的生长因子)。在有机体中5-CHO-(6S)-THF借助5，10-亚甲基-(6R)-THF被转化成5-Me-(6S)-THF。四氢叶酸盐含2个不对称中心，当它们由叶酸合成时，谷氨酸剩余物中所含的手性碳原子呈L形式，而通过蝶酰根5，6位上的双链氢化作用在6位上生成的手性碳柱呈外消旋的(6R，S)形式。因此，所有合成的四氢叶酸盐是由两种非对映体的1∶1混合物构成。人们发现，天然存在的四氢叶酸盐(例如存在于肝中的)只呈一种非对映形式，即5-CHO-THF呈5-CHO-(6S)-THF形式，5-Me-THF呈5-Me-(6S)-THF形式。按照以下文献[J.C.Fonteciua-Campsetal，J，Amer、Chem.Soe.101(20)、6114/5(1979)〕所述，在天然的四氢叶酸C(6)位绝对构型根据顺序法则规定为S，在天然5，10-亚甲基-四氢叶酸和5，10-甲川-四氢叶酸的C(6)位，绝对构型规定为R(R、Kalber-mattenetal.Helv.ChinActa64(8)，2627(1981)，注脚4)。5-CHO-(6R、S)-THF(亚叶酸)以其钙盐形式(甲酰四氢叶酸)作为一种药物用于治疗Megaloblastic-缺乏的贫血症，作为一种解毒药来增加叶酸对抗物的耐受性，尤其是治疗癌症中的氨基蝶呤、氨甲蝶呤和氟尿嘧啶(血癌抢救)和治疗自身免疫疾病诸如PsoHasis和类风湿关节炎并且在化学处治中可提高某种杀寄生虫药的耐受性诸如三甲氧苄二氨嘧啶-硫代甲氧基吡咯。类似地可使用5-甲基-(6R、S)-四氢叶酸钙。施用5-CHO-(6R、S)-THF之后这种非对映异构体混合物(6S)部分迅速转变成5-Me-(6S)-THF，而(6R)部分未代谢(见J.A.Staw等人，癌症研究44，3114-3119(1984))。此外，5-CHO-(6R)-THF抑制了某种引起C1转变的酶和并由此抑制了四氢叶酸的生化作用[见R.Pleary etal.，Biochem、Biophys.Res、Conmun.56，484(1973);V.F.Scott等人，ibid.14，523(1964)G.K.Smith et al.，生物化学，20，4034，(1981)〕。因此，用(6S)-四氢叶酸盐替代(6R、S)-四氢叶酸也应该有同样的治疗优点。所以，需要用天然的(6S)形式来替代非对映体混合物，这种混合物在每种情况下都含(6S)和(6R)形式，而且迄今一直在使用着。已经做了许多偿试来分解四氢叶酸并进行了非对映体的合成和拆分成生理活性形式。例如D.Cosuliohetal.，J.Amer.Chem.Soe.74，4215-16(1952)，美国专利说明书2，688，018(1954年8月31日)已经试图用一种水溶液分级结晶5-CHO-(6R.S)-THF碱土金属盐(如钙和锶盐)从而拆分。在D.Cosulich等人公开的条件下是不能完成所要求的拆分的，例如，从PH值为7-8的水中结晶出的5-CHO-(6R.S)-THF的钙盐总是得到6R.S形式，利用手性HPLC柱中的色谱分析以及根据旋光性也能定量地证明这一点。在这方面，是用5-CHO-(6R.S)-THF的粗钙盐还是用纯的钙盐来进行结晶无关紧要，总能得到(6R.S)形式。不能通过用5-CHO-(6S)-THF的可信的碱土金属盐引晶5-CHO-(6R.S)-THF的碱土金属盐的过饱和水溶液的方式拆解和富集(6S)形式。已试图用色谱法对非对映体对拆分，此外，在二氢叶酸盐还原酶存在时，通过二氢叶酸盐的立体有择还原进行(6S)异构体的制备「见L.Rees等人，Tetrahedron42，117(1986)L.Rees等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987，470和EP-A20，266，042已经描述了一种能产生少量的5-CHO-(6S)-THF和5-CHO-(6R)-THF的(6R.S)-THF的分离方法。该方法包括使(6R.S)-THF与例如(-)-氯甲酸 基酯反应从而得到非对映的5-(-)- 基氧基羰基四氢叶酸，用正丁醇重复处理分离这些物质，在甲酸和乙酸混合物中加热溴化氢饱和溶液所得非对映体，水解之后形成5-甲酰-(6S)和-(6R)-THF，最后从钙盐形式分离出后者。此方法既费力又困难，而且需要用毒性很大的碳酰氯来制备手性试剂。另外，起始物质(6R，S)-THF极不稳定。由于在大于50℃时消除了ACDH中HBr辅助基，部分消除了谷氨酸，并形成了很难除掉但又能除掉的副产品。用这种方法制成的(6S)-亚叶酸往往成本很高以致于几乎不能用它来替代(R.S)-四氢叶酸盐。用工业上可用的方法来获得(6S)-四氢叶酸迄今尚未披露，因此，本专利技术的目的仍要找出一种既简单易行又适用于工业过程制备5-CHO和5-Me-(6S)-THF的方法。采用已知的方法，用叶酸能够制备5-CHO和5-Me-(6R.S)-THF。用甲酸甲酰化生产10-甲酰-叶酸(10-CHO-FA)，后者可随后经催化氢化成10-甲酰-四氢叶酸(10-CHO-THF)。5，10-甲川-四氢叶酸(I5，10-CH-THF;脱水四氢叶酸)能用后者通过脱水得到。所需的四氢叶酸能很容易用I制备水解/转甲酰化得到了可以钙盐形式分离出的5-甲酰-四氢叶酸(5-CHO-THF)。用硼氢化钠还原得到了5-甲基-四氢叶酸(5-Me-THF;甲亚叶酸)，它可以钙盐或镁盐形式分离出(见瑞典专利说明书649，550(EPROVA)。业已惊奇地发现，(6R，S)-I或其盐(6R-I)或其酸加成盐(缩写式为5，10-CH-(6R)-THFJ+X-·HX)或其内盐的溶液分级结晶可导致以这样的方式进行结晶以使晶体含大于90%的(6R)-I。(6R)-I又非常适用于制备所需的四氢叶酸盐用它水解可获得5-CHO-(6S)-THF，还原能得到5-Me-(6S)-THF。因此，关键问题是在Ⅰ阶段中进行非对映体的分离。由于Ree等人，J.Chem.Soc.Chem.Commune.1987.470，在THF分子中引入额外的手性中心，使得这种拆分成为可能，所以这种分级结晶的成功使人意想不到，并且由此引入一个相当复杂的情况。因此本专利技术涉及一种制备5，10-甲川-(6R)-，5-甲酰-(6S)-和/或5-甲基-(6S)-四氢叶酸及其盐的方法，其特征在于5，10-甲川-(6R，S)-四氢叶酸，及其内盐和/或它的强酸盐之一通过分级结晶进行非对映体的分离，需要的话，所得的5，10-甲川-(6R)-四氢叶酸用一种水解剂处理转化成5-甲酰-(6S)-四氢叶酸或用一种还原剂处理转化成5-甲基-(6S)-四氢叶酸，和/或所得的游离酸用一种碱处理转化成它的一种盐。本专利技术的非对映体的分离最好用至少一本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备５，１０－甲川－６Ｒ－，５－甲酰－（６Ｓ）－和／或５－甲川－（６Ｓ）四氢叶酸以及它们的盐方法，其特征在于５，１０－甲川－（６Ｒ，Ｓ）四氢叶酸、及其内盐和／或其强酸盐之一通过分级结晶进行非对映体分离，需要的话，所得的５，１０－甲川－（６Ｒ）－四氢叶酸或一种还原剂处理转化成５－甲川－（６Ｓ）四氢叶酸，和／或一种得到的游离酸用一种碱转化成它的一种盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：汉斯鲁道尔夫米勒，马汀乌尔曼，约瑟夫孔第，冈特米尔代尔，
申请(专利权)人：爱泼洛瓦股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]