本发明专利技术涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种靶向给药的雷帕霉素微米球，并进一步公开其制备方法与应用。本发明专利技术所述雷帕霉素微米球，以雷帕霉素为活性成分，仅通过选择合适粘度的可降解聚合物，并通过对二者配比的优化，以及利用高剪切均质机制备初乳液，并通过微米级孔径的膜乳化器进行微米化整粒处理的方式，最终得到均匀分散的微米级微球。所述微米球具有粒径更均一、包封率高及释放速度更均匀、缓释性能更好的优势。能更好的优势。能更好的优势。
【技术实现步骤摘要】
一种靶向给药的雷帕霉素微米球及其制备方法与应用
[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种靶向给药的雷帕霉素微米球，并进一步公开其制备方法与应用。
技术介绍
[0002]雷帕霉素(又名西罗莫司)是哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)的抑制剂，具有免疫抑制、抗增殖、抗血管生成、抗真菌、抗再狭窄和抗炎特性等，临床上通常用于器官移植(特别是肾移植)的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗，以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应。目前，已上市的雷帕霉素制剂只有片剂和口服液两种口服剂型，主要适应症为肾移植器官排斥反应的预防及淋巴管平滑肌瘤病的治疗。这主要是因为雷帕霉素受限于水溶性较差、首过代谢、P
‑
糖蛋白外排泵转运、口服生物利用度有限以及脱靶部位非特异性分布的困扰。
[0003]目前，临床上用于血管成形术的主要治疗手段包括裸支架植入、生物可降解支架植入、药物洗脱支架植入。但是，这些都不可避免了须在血管中植入异物，不但需要解决血管内再狭窄的现有问题，还可能增加炎症反应和细胞内膜快速增值的新问题。雷帕霉素洗脱支架已被证明在减少冠状动脉疾病患者的冠状动脉再狭窄，再干预率和其他不良心脏事件方面非常有效。当前，雷帕霉素新型的用法是通过将雷帕霉素原料或者纳米晶涂覆于支架或球囊表面上，用于治疗血管成形术，可减少冠状动脉疾病患者的冠状动脉狭窄，再干预率和其他不良心脏事件方面等问题的发生。但是却普遍存在释药时间短(最长不超过28天)的问题，而且，雷帕霉素的这种给药方式虽然可以将雷帕霉素靶向给药用于体内，但是由于借助的载体支架植入体内，依然存在可能增加炎症反应和细胞内膜快速增值的新问题。
[0004]如中国专利CN111973813A公开的用于多孔球囊血管成形术的雷帕霉素纳米粒，所述雷帕霉素纳米粒由疏水性聚合物内核和亲脂性磷脂外壳组成，其中疏水性聚合物内核包含雷帕霉素药物和高分子聚合物，该聚合物可对药物起到控制释放的作用，既实现了难溶性药物的体内的缓慢递送，又提高了纳米粒对病变部位组织的亲和能力。但是，该雷帕霉素纳米微粒采用了磷脂外壳，众所周知，为尽可能降低药品的不良反应和毒副作用，用于静脉给药的药品，需要采用尽可能少的原辅料，该雷帕霉素纳米粒中亲脂类磷酯辅料的使用增大了其安全隐患；更重要的是，受限于纳米颗粒的粒径较小，影响雷帕霉素纳米粒的给药效率和缓释性能均不理想。因此，开发一种可用于多孔球囊靶向给药且具有较高给药效率和缓释性能的雷帕霉素微球，对于保障雷帕霉素的静脉给药效果具有积极的意义。
技术实现思路
[0005]为此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种靶向给药的雷帕霉素微米球，所述雷帕霉素微米球具有生物相容性更高、给药效率更高以及缓释性能更好的优势；
[0006]本专利技术所要解决的第二个技术问题在于提供上述雷帕霉素微米球的制备方法，以及所述雷帕霉素微米球在心血管领域的应用。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术所述的一种靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法，包括如下步骤：
[0008](1)取雷帕霉素和可降解聚合物溶于有机试剂，得到油相；
[0009](2)在搅拌状态下，将所述油相加入至水中，经高速剪切处理，得到初乳液，并将所述初乳液通过微米级孔径的膜乳化器进行微米化整粒处理，得到整理后的微乳液；或者，
[0010](2
’
)在加压状态下，将所述油相通过微米级孔径的膜乳化器进行微米化整粒并挤出至水中分散，得到整粒后的微乳液；
[0011](3)去除所述微乳液中的所述有机溶剂，即得。
[0012]具体的，所述步骤(1)中，所述雷帕霉素与所述可降解聚合物的质量比为1：0.5
‑
20；
[0013]优选的，所述雷帕霉素与所述可降解聚合物的质量比为1：1
‑
10；
[0014]优选的，所述雷帕霉素与所述可降解聚合物的质量比为1：1
‑
5。
[0015]具体的，所述靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法，所述步骤(1)中，
[0016]所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸
‑
聚乳酸共聚物、聚己内酯、明胶或壳聚糖中的一种或几种的混合物；
[0017]优选的，可降解聚合物包括粘度范围为0.5
‑
0.8dl/g的聚乳酸和/或聚乙醇酸
‑
聚乳酸共聚物。
[0018]具体的，所述靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法：
[0019]所述步骤(1)中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种或几种的混合物；
[0020]优选的，所述有机溶剂中，所述雷帕霉素的质量含量为50
‑
250g/L。
[0021]具体的，所述步骤(2)和/或(2
’
)中，所述水相包括聚乙烯醇水溶液；
[0022]优选的，所述聚乙烯醇水溶液的浓度为0.1
‑
0.5wt％；
[0023]优选的，所述步骤(2)和/或(2
’
)中，所述水相与所述油相的体积比为40
‑
90：1。
[0024]具体的，所述靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法，所述步骤(2)和/或(2
’
)中，所述膜乳化器的孔径为1
‑
10μm；
[0025]优选的，所述步骤(2)中，所述高速剪切步骤的转速为10000
‑
15000rpm。具体的，所述步骤(2)中，所述微米化整粒步骤包括：将所述初乳液倒入膜乳化器配备的不锈钢罐中并密封好，缓慢增加压力至150
‑
200kpa，使罐中的初乳液全部缓慢通过一定孔径的SPG膜，过膜后的乳液流入循环水相中；
[0026]具体的，所述步骤(2
’
)中，所述微米化整粒步骤包括：将所述油相倒入膜乳化器配备的不锈钢罐中并密封好，缓慢增加压力至200
‑
300kpa，维持压力，直至所有的油相均过SPG膜进入循环着的水相中，形成乳液。
[0027]具体的，所述靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法，还包括将所得雷帕霉素微米球加入冻干保护剂进行分散并冻干的步骤；
[0028]优选的，所述雷帕霉素、可降解聚合物和所述冻干保护剂的质量比为1：0.5
‑
20：>0
‑
5000；
[0029]优选的，所述雷帕霉素、可降解聚合物和所述冻干保护剂的质量比为1：1
‑
10：>0
‑
100；
[0030]优选的，所述雷帕霉素、可降解聚合物和所述冻干保护剂的质量比为1：1
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5：>0
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50；
[0031]优选的，所述冻干保护剂包括糖醇类冻干保护剂；
[0032]优选的，所述冻干保护剂包括蔗糖、甘露醇、果糖、山梨醇或海藻糖中的一种或几种的混合本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取雷帕霉素和可降解聚合物溶于有机试剂，得到油相；(2)在搅拌状态下，将所述油相加入至水相中，经高速剪切处理，得到初乳液，并将所述初乳液通过微米级孔径的膜乳化器进行微米化整粒处理，得到整理后的微乳液；或者，(2
’
)在加压状态下，将所述油相通过微米级孔径的膜乳化器进行微米化整粒并挤出至水相中分散，得到整粒后的微乳液；(3)去除所述微乳液中的所述有机溶剂，即得。2.根据权利要求1所述靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述雷帕霉素与所述可降解聚合物的质量比为1：0.5
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20；优选的，所述雷帕霉素与所述可降解聚合物的质量比为1：1
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10；优选的，所述雷帕霉素与所述可降解聚合物的质量比为1：1
‑
5。3.根据权利要求1或2所述靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸
‑
聚乳酸共聚物、聚己内酯、明胶或壳聚糖中的一种或几种的混合物；优选的，可降解聚合物包括粘度范围为0.5
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0.8dl/g的聚乳酸和/或聚乙醇酸
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聚乳酸共聚物；优选的，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种或几种的混合物；优选的，所述有机溶剂中，所述雷帕霉素的质量含量为50
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250g/L。4.根据权利要求1
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3任一项所述靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)和/或(2
’
)中，所述水相包括聚乙烯醇水溶液；优选的，所述聚乙烯醇水溶液的浓度为0.1
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0.5wt％；优选的，所述步骤(2)和/或(2
’
)中，所述水相与所述油相的体积比为40...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄慧玲，李泳，郭欲晓，孙宇，
申请(专利权)人：乐普北京医疗器械股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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