一种多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种多孔结构的聚丙烯酸载药栓塞微球及其制备方法，涉及介入治疗材料技术领域，制备方法包括下述步骤：a.将丙烯酸或聚丙烯酸、引发剂、交联剂和致孔剂溶于水制得内相溶液；b.将表面活性剂溶于油相得到外相溶液；c.将a步骤中的内相溶液与步骤b中的外相溶液通过微流控装置制成丙烯酸或聚丙烯酸液滴，再将液滴送至55~110℃的油相中进行交联，交联完成后去除上层油相溶液，得到微球初品；d.再将步骤c中的微球初品洗涤、干燥，得到高载药量的多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球，且微球形态规则、尺寸均一，其载药后不易出现脱附、暴释问题，且具有载药速度快的优点。且具有载药速度快的优点。且具有载药速度快的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球及其制备方法


[0001]本专利技术涉及介入治疗材料
，具体涉及一种多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]根据国家癌症中心数据，目前，我国恶性肿瘤发病、死亡数持续上升，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，且随着人口老龄化的加剧，预计2040年相比2020年，癌症负担将增加50%。近年来随着肿瘤治疗医学技术的快速发展，对于这类癌症的治疗除手术、放疗和化疗这三大标准疗法外，微波消融、放射性粒子植入及微球栓塞等新型治疗方式也被引入到肿瘤治疗领域，其中栓塞治疗建立在经导管化疗栓塞术的基础上，通过将栓塞剂注入肿瘤细胞附近的动脉中，造成动脉供血通道闭塞，血液与营养物质无法供给癌细胞而让其“饿死”，以此达到肿瘤治疗的目的。
[0003]栓塞微球作为常见的栓塞剂，可分为空白栓塞微球和载药栓塞微球。相较于空白栓塞微球，载药栓塞微球一方面可以实现对肿瘤血管的密实栓塞，彻底切断肿瘤血氧供应以“饿死”肿瘤，另一方面在肿瘤附近释放所载药物以“杀死”肿瘤，加速肿瘤细胞凋亡。然而，目前生产的载药微球大多为光滑实心微球，这类微球比表面积小、药物负载于微球表面，因此存在载药量低、药物释放速度快等缺陷；此外，微球制备大多采用搅拌的方式，这种方法制备的微球尺寸不均一、尺寸分布范围广，在栓塞时这类微球存在容易堵管、形成栓塞空隙、栓塞终点判断延后等缺点。
[0004]现有技术中，如于2022年5月13日公开的公开号为“CN114470308A”，名称为“一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺”的专利技术专利申请，公开了一种聚丙烯酸钠的栓塞微球的制备方法，制备得到的产品为具有孔的微球，一定程度上可以增大微球的比表面积，与光滑的微球比较可增大其载药量，但对于聚丙烯酸钠栓塞微球，其提高载药量的方式仅限于多孔结构的物理吸附，其载药后药物还存在脱附和暴释的问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球，及其栓塞微球的制备方法，得到的聚丙烯酸载药栓塞微球上富含多孔结构和大量的
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COOH酸性基团，多孔结构可以增大微球的比表面积以提高载药量，同时，大量的
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COOH基团能与抗肿瘤药物相结合，减少所载药物脱附、暴释的问题，且栓塞微球形状均一，微球规格可控，同时该制备方法步骤简单，引入物质较少，原材料浪费少。
[0006]本专利技术通过下述技术方案实现：一种多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球的制备方法，包括下述步骤：a. 将丙烯酸或聚丙烯酸、引发剂、交联剂和致孔剂溶于水制得内相溶液，所述丙烯酸或聚丙烯酸的质量体积百分浓度为1.0%~20% g/mL；引发剂的质量体积百分浓度为0.05%~5% g/mL；交联剂的质量体积百分浓度为0.05%~5% g/mL；致孔剂的质
量体积百分浓度为0.1%~10% g/mL，所述致孔剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；b.将表面活性剂溶于油相得到外相溶液；c.将a步骤中的内相溶液与步骤b中的外相溶液通过微流控装置制成丙烯酸或聚丙烯酸液滴，再将液滴送至55~110℃的油相中进行交联，交联完成后去除上层油相溶液，得到微球初品；d.再将步骤c中的微球初品洗涤、干燥，得到多孔结构的聚丙烯酸载药栓塞微球。
[0007]进一步地，所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾中的一种。
[0008]进一步地，所述交联剂N, N
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亚甲基双丙烯酰胺。
[0009]进一步地，所述步骤b中的表面活性剂为Span80、Span85、Tween80、PGPR中的一种，所述表面活性剂浓度为1%~10%wt。
[0010]进一步地，所述油相选自大豆油、花生油、菜籽油、芝麻油中的一种。
[0011]进一步地，步骤c中，所述微流控装置为一级微流控装置，微流控装置包括进口管、连接管和接收管，内相溶液由进口管进入、外相溶液由连接管进入，在微流控装置中剪切形成液滴，液滴再通过接收管送至油相溶液中进行交联。
[0012]进一步地，所述内相溶液流速为2.5~500μL/min，外相流速为100~1000μL/min。
[0013]进一步地，所述步骤d中，采用多级清洗方式对微球初品进行洗涤，多级清洗方式依次使用的清洗剂为异丙醇、乙醇和去离子水。
[0014]一种多孔结构的载药栓塞微球，采用如前述制备方法得到的多孔结构的聚丙烯酸载药栓塞微球。
[0015]一种采用如前述方法制备得到的载药栓塞微球在肿瘤治疗过程中多柔比星、表柔比星、伊立替康、顺铂、甲氨蝶呤、丝裂霉素、卡铂、地西他滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉醇、吡柔比星、拉罗替尼、仑伐替尼、舒尼替尼、吉非替尼药物的介入治疗材料中的应用。
[0016]本专利技术与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：一、本专利技术中，采用本专利技术的制备方法得到的聚丙烯酸载药栓塞微球具有多孔结构，可以实现药物的快速负载和缓慢释放，与光滑的栓塞微球相比，载药量更高。
[0017]二、本专利技术中，采用丙烯酸或聚丙烯酸作为原料基材，制备得到聚丙烯酸载药栓塞微球，不再采用丙烯酸钠或聚丙烯酸钠作为原料基材，使得制备得到的载药栓塞微球富含大量的
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COOH基团，
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COOH基团能与载药对象的正电荷官能团结合，从而显著增大栓塞微球的载药量，另外，采用本专利技术的制备方法，不引入其他破坏
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COOH基团的试剂（即与
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COOH基团反应的试剂），可以尽可能的保留
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COOH基团，以得到高载药量的栓塞微球。
[0018]三、本专利技术中，由于聚丙烯酸载药栓塞微球中
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COOH基团的存在，在静电吸附作用下，微球与正电荷药物的结合速度会明显增加，从而也可以提高微球的载药速度，同时减少载药栓塞微球药物脱附和暴释的情况。
[0019]四、本专利技术中，采用微流控装置制备得到栓塞微球，其得到的栓塞微球形状均一、粒径可控，同批次的产品粒径分布范围窄，且可以避免原料的浪费。
附图说明
[0020]图1是一级微流控装置的结构示意图。
[0021]图2是实施例2制得的多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球扫描电镜图。
[0022]图3是图2的栓塞微球放大倍数更大的扫描电镜图。
[0023]图4是实施例3制得的多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球扫描电镜图。
[0024]图5是图4的栓塞微球放大倍数更大的扫描电镜图。
[0025]图6是实施例2的栓塞微球的载药试验的载药速度曲线图。
[0026]图7是实施例2的栓塞微球的释药速度曲线图。
具体实施方式
[0027]以下通过实施例对本专利技术提供的一种多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球的制备方法作进一步说明。有必要指出，以下实施例只用于对本专利技术作进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，所属领域技术人员根据上述专利技术内本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：a. 将丙烯酸或聚丙烯酸、引发剂、交联剂和致孔剂溶于水制得内相溶液；所述丙烯酸或聚丙烯酸的质量体积百分浓度为1.0%~20% g/mL；引发剂的质量体积百分浓度为0.05%~5% g/mL；交联剂的质量体积百分浓度为0.05%~5% g/mL；致孔剂的质量体积百分浓度为0.1%~10% g/mL，所述致孔剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；b.将表面活性剂溶于油相得到外相溶液；c.将a步骤中的内相溶液与步骤b中的外相溶液通过微流控装置制成丙烯酸或聚丙烯酸液滴，再将液滴送至55~110℃的油相中进行交联，交联完成后去除上层油相溶液，得到微球初品；d.再将步骤c中的微球初品洗涤、干燥，得到多孔结构的聚丙烯酸载药栓塞微球。2.根据权利要求1所述的一种多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾中的一种。3.根据权利要求1所述的一种多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述交联剂N, N
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亚甲基双丙烯酰胺。4.根据权利要求1所述的一种多孔结构聚丙烯酸载药栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤b中的表面活性剂为Span80、Span85、Tween80、PGPR中的一种，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡泉威，任欣，
申请(专利权)人：四川大川合颐生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：