具有不透射线、治疗性化合物的控释的液体栓塞组合物及其使用方法技术

本文包括的本发明专利技术的各种实施方案提供了短暂不透射线的液体栓塞组合物和用于栓塞血管和/或在需要时提供治疗剂的控释的方法。管和/或在需要时提供治疗剂的控释的方法。管和/或在需要时提供治疗剂的控释的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有不透射线、治疗性化合物的控释的液体栓塞组合物及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年9月4日提交的申请号为63/074,924的美国临时专利申请的权益，该申请的全部内容通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]导管栓塞术是一种常见的微创外科技术，其采用技术或装置来防止血液流动到身体的某个区域。这些栓塞装置用于治疗许多使人衰弱或危及生命的疾病，诸如血管动脉瘤、动静脉畸形(AVM)、静脉或动脉出血、血管内动脉瘤修复(EVAR)中的内漏和富血管肿瘤。例如，用于动脉瘤的预防性治疗的栓塞装置被植入到目标脉管系统中以防止随后的破裂和不受控制的出血。在出血的情况下，可以使用基于装置的栓塞来处理其通过他方法可能无法到达的受伤血管的出血。栓塞装置也可用于通过阻塞供应肿瘤性肿块的血管来为手术切除肿瘤性肿块做好准备。
[0004]现代治疗性栓塞是通过各种各样的装置实现的，包括固体、物理形式的装置，例如金属线圈、血管塞、球囊、带膜支架、聚合物微球以及某些装置，例如溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的正丁基
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氰基丙烯酸酯(N
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BCA)和聚(乙烯
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共聚
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乙烯基醇)共聚物，其作为液体注射到体内，并使其在与血液、水或其他生理液体接触时通过相变在目标解剖结构处或附近基本上原位固化。这些各种各样的装置允许医生根据待阻塞的血管的大小和范围，以及阻塞距离导管尖端更近或更远的血管的需要，为每个患者量身定制各个手术。该血管从导管尖端处传递。一些固体装置，诸如线圈、塞子和球囊，由于它们固有的物理尺寸限制(即它们根本无法到达远端的血管)而适合放置于近端的血管，因此倾向于用于更离散或局部的放置。其它固体装置，诸如聚合物微球，通常为单个微米大小的微粒，由于尺寸较小而可以在脉管系统中行进得更远，并且在注射到接近预期治疗部位的血流中之后，通过流动方向植入。因此，医生无法完全控制该微粒最终栓塞目标解剖结构的位置。另一方面，由于液体栓塞装置能够作为液体深深流入血管床，从而对更多的解剖部分进行治疗，因此有助于更好地控制输送和改善远端穿透。液体栓塞装置也可以比聚合物微球更可靠，因为栓塞物质通常从递送导管尖端形成和推进，从而允许医生在整个手术中保持对栓塞剂的控制。如上所述，为了获得需要的治疗效果，栓塞通常是根据给定患者的需要定制的，固体和液体栓塞装置结合使用。
[0005]典型的栓塞术是通过使用标准的导管插入术和装备(诸如使用导向导管、导向鞘和/或递送导管(例如微导管))在荧光镜引导下将这些栓塞装置放置在目标脉管系统内来进行的。通过荧光镜引导对这些栓塞装置进行精确放置和实时监测是可行的，因为这些装置通常是不透射线的，并且这种不透射线性允许医师操作员更安全地控制植入物的放置并限制/防止非目标血管的栓塞。不透射线性可以是栓塞装置本身的固有特性，如在其为金属线圈或栓塞的情况下，或者可以通过使用分散在装置周围或装置内的不透射线元件将不透射线性赋予该装置。后者的一个示例是液体栓塞系统(美敦力有限公司，爱尔兰)，
其利用分散在沉淀聚合物溶液中的微粉化钽颗粒作为不透射线元件。当栓塞剂在目标脉管系统中沉淀时，微粉化的钽颗粒被保留在原位形成的栓塞物质中，使得介入医生可以在栓塞术中通过荧光镜检查实时仔细监测栓塞物质的位置。在另一个示例中，一种称为PHIL
TM
(泰尔茂株式会社，日本)的沉淀聚合物液体栓塞系统利用不透射线的碘共价结合到沉淀聚合物上，为液体栓塞悬浮液和沉淀的栓塞物提供不透射线。这些类型的栓塞系统通常为栓塞物质赋予水平一致的不透射线性，并且不透射线成分永久地包封在栓塞结构中。
[0006]美国专利5667767和5695480公开了沉淀栓塞组合物，其通过在组合物内包括造影剂的分散相而变得不透射线，其中造影剂不溶于水。同样地，美国专利9456823、10232089和10124090公开了配制为原位沉淀的组合物，并且通过使用颗粒造影剂的分散相而使其不透射线。公开了可溶于水或不溶于水的颗粒造影剂。
[0007]尽管这些栓塞装置为治疗有需要的患者提供了重要的好处，但是这些装置的不透射线元件的存在会引入非预期效果，这些效果在治疗手术完成之后会持续很长时间。例如，在血管系统中存在永久不透射线的植入物可能干扰后续的医学成像过程(例如，锥束计算机断层扫描和磁共振成像)，这些医学成像过程可能需要用于诊断目的，以确定患者的健康状况。此外，这些永久不透射线的植入物可能妨碍后续的立体定向放射治疗的计划，其中由于不透射线的材料的存在，可能需要改变放射剂量和放射剂量分布。
[0008]在称为化疗栓塞的手术中，栓塞有时也与化疗结合。例如，常规的经动脉化疗栓塞(TACE)是在将化疗剂注射到肿瘤中后，供应肿瘤的血管可能被阻塞的情况下进行的。该技术通过防止化疗剂在循环血液中消散而将高水平的化疗剂聚集在肿瘤内。TACE最常用于治疗不能手术的肝癌或肝细胞癌，但也可用于癌症已转移至身体其它区域的患者。TACE可作为单独疗法或与其它肿瘤治疗手术(包括外科手术、消融、标准化疗或放疗)结合使用。在一个示例中，TACE使用定位在肝动脉内的导管将化疗剂直接递送至肿瘤内，该肝动脉为肝脏中的肿瘤提供主要的血液供应。栓塞防止化疗剂从肿瘤部位周围被冲走，使其更有效，同时还减少由于注射直接进入肿瘤的血液供应中而引起的全身副作用。TACE的另一种形式是基于药物洗脱微粒的TACE或DEB
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TACE，其中不可降解或可降解的药物洗脱微粒被用作栓塞系统，用于结合血管栓塞和药物递送。在DEB
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TACE中，小颗粒诸如前面提到的聚合物微球装载有化疗剂并被注射到供应肿瘤的动脉中，由此中断肿瘤的血液供应并剥夺周围组织的营养和氧。如前所述，与非药物洗脱聚合物微球一样，药物洗脱微粒和微球同样因其流动导向布置而处于不利地位，其中医师操作员仅对栓塞的最终位置进行有限控制。如果微粒或微球栓塞无意中发生在非目标血管中，并且在此栓塞的作用被化疗剂的潜在有害作用进一步加剧，这将带来明显和重大的安全问题。
[0009]美国专利申请20180353522公开了一种包含抗癌剂和丝弹性蛋白聚合物的液体栓塞系统，其中组合物在施用于受试者之前为液体，但在施用于受试者后转化为水凝胶。美国专利9999676公开了可生物降解微珠，其通过使用包含白蛋白
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阴离子聚合物缀合物的微珠而提高了对抗癌药的吸附力，其中白蛋白与阴离子聚合物酰胺键合并随后交联。美国专利8940334公开了基于磺酸盐改性的N
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Fil水凝胶聚乙烯醇(PVA)的微球，其结合了作为抗癌药物的盐酸奈莫柔比星。
[0010]药物包封机制限制了可用于药物洗脱微粒和微球的活性药物成分(API)。微球使用离子交换法或溶胀法，然后药物与电离侧链相互作用。因此，通常情况下，仅可包封带电
荷的低分子量药物。如前所述，这些装置的另一限制是它们的(物理)尺寸有限，这限制了它们向下穿透到供应肿瘤的血管的毛细血管本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种能够栓塞血管的栓塞组合物，所述栓塞组合物包含：栓塞材料和一种或多种感兴趣的化合物，其中至少一种感兴趣的化合物是X射线造影剂，所述X射线造影剂能够随着时间的推移从所述栓塞组合物中扩散出来并降低所述栓塞组合物的不透射线性。2.根据权利要求1所述的栓塞组合物，其中所述栓塞组合物经历从基本液态到基本固态的相变。3.根据权利要求1所述的栓塞组合物，其中所述栓塞组合物的不透射线性可随时间的推移减小直到所述栓塞组合物在任何诊断成像过程期间不呈现可感知的伪影的程度。4.根据权利要求3所述的栓塞组合物，其中所述诊断成像过程是计算机断层扫描或磁共振成像。5.根据权利要求1所述的栓塞组合物，其中所述栓塞组合物中的至少一种感兴趣的化合物是治疗剂。6.根据权利要求1所述的栓塞组合物，其中所述X射线造影剂能够从水介质或血液中的所述栓塞组合物中扩散出来。7.根据权利要求5所述的栓塞组合物，其中所述治疗剂以受控方式从所述栓塞组合物中释放。8.根据权利要求5所述的栓塞组合物，其中所述感兴趣的化合物被包埋或隔离在生物相容的、可降解载体中。9.根据权利要求8所述的栓塞组合物，其中包埋或隔离所述感兴趣的化合物的生物相容的、可降解载体是微球、纳米球、胶束、树枝状大分子、脂质体或脂质纳米颗粒。10.根据权利要求8所述的栓塞组合物，其中所述生物相容的、可降解载体能够通过水解或生物方式诸如酶促降解而溶解或降解。11.根据权利要求1所述的栓塞组合物，其中所述一种或多种感兴趣的化合物与所述栓塞材料化学结合。12.根据权利要求11所述的栓塞组合物，其中所述感兴趣的化合物通过静电键合、共价键合、偶极
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偶极吸引、离子键合、金属键合或氢键合与所述栓塞材料化学结合。13.根据权利要求11所述的栓塞组合物，其中化学键能够通过物理机制或生物机制断裂。14.根据权利要求1所述的栓塞组合物，其中所述感兴趣的化合物直接分散在所述栓塞组合物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：黑天鹅血管股份有限公司，
类型：发明
国别省市：