一种靶向纳米-微球给药系统、制备方法及应用技术方案

本发明专利技术公开了一种靶向纳米

【技术实现步骤摘要】
一种靶向纳米
‑
微球给药系统、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种靶向纳米
‑
微球给药系统、制备方法及在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。

技术介绍

[0002]溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)是一种常见的结肠炎症性疾病，由于其病程反复发作难以治愈，且有癌变倾向，严重危害着社会公共健康。目前，针对UC的一线治疗药物主要有抗炎药、免疫抑制剂和生物制品，但总体疗效不甚满意，并且毒副作用大(肾毒性、肝脏毒性、神经毒性等)。此外，由于溃疡性结肠炎引起的腹泻，颗粒大于200μm的给药体系(包括临床使用的药物)在胃肠道的滞留时间会缩短，导致药效降低。因此，有必要开发新的载药系统，可以将药物定向输送到结肠炎症区域，提高疗效并降低副作用。
[0003]中医药是中华文化的瑰宝，具有悠久历史。具有多种药理活性的中草药及其提取物在炎症相关疾病应用广泛，是结肠炎症补充和替代治疗药物的首选。积雪草酸(Asiatic acid,AA)是从药用植物积雪草(Centella asiatica L.Urban)中分离出来的一种五环三萜酸，具有抗炎、抗氧化、抗癌等多种药理作用，对结肠炎症具有潜在的预防和治疗效果。然而，由于积雪草酸水溶性低、体内消除快、半衰期短、口服生物利用度极低，其临床应用受到很大限制。为了解决上述问题，专利CN 105477001B将其制成积雪草酸氨丁三醇盐固体脂质纳米粒，提高了积雪草酸的溶解度与口服吸收，但是涉及结构改造，可能存在安全隐患。已有报道用于递送积雪草酸等中药的纳米载体，如专利CN 103054804A、专利CN 102784096A分别公开了积雪草酸固体分散体、微乳等递药系统；实验室前期也制备了积雪草酸胶束、纳米脂质载体(CN 107638388B、CN 105919976B)，口服生物利用度均明显改善。但以上纳米制剂均存在靶向性不足、不能定位释放药物的缺点，因而无法提供达到具有细胞毒性的局部药物浓度，导致炎症部位药物富集量不高，甚至提高全身血药浓度的同时可能引起更严重的全身副作用，体内药效亦有待确证。
[0004]纳米载体表面修饰特异性靶向配体是增加局部药物滞留和富集的有效方法。在溃疡性结肠炎的病理过程中，大量巨噬细胞被激活，并在结肠炎症反应中高表达。甘露糖受体是主要存在于巨噬细胞膜表面的识别受体。因此，经甘露糖修饰的聚合胶束可以用作巨噬细胞靶向分子，选择性地在炎症部位积累。此外，肠道是药物吸收和利用的主要部位，因此，以肠上皮细胞为靶点的给药系统已成为提高口服药物生物利用度的另一个重要策略。
[0005]另外，由于胃肠道的特殊环境和复杂性，许多药物和纳米载体在到达结肠之前就被胃酸及蛋白酶降解。因此，口服纳米体系必须克服胃内不稳定的障碍。海藻酸钠是一种天然多糖，具有良好的粘附性，生物降解性和生物相容性。由于结构中含有大量羧基，海藻酸钠的分子链段在酸性环境下收缩，在中性和碱性环境下膨胀，具有pH敏感性。此外，海藻酸钠的G单位会与Ca
2+
等金属离子反应形成密集的网络结构，可以保护被包裹的药物不受胃酸的破坏，同时在肠道环境中充分释放。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种靶向纳米
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微球给药系统、制备方法及在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
[0007]为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]一种靶向纳米
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微球给药系统，所述靶向纳米
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微球给药系统至少包括纳米胶束，所述纳米胶束由药物、壳聚糖
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去氧胆酸
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甘露糖接枝物和/或生物素
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维生素E聚乙二醇琥珀酸酯接枝物混合组成。
[0009]本专利技术发挥结肠炎靶向作用的机理为：
[0010]本专利技术利用壳聚糖
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去氧胆酸
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甘露糖接枝物和生物素
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维生素E聚乙二醇琥珀酸酯接枝物在水中自组装成纳米胶束的结构特点，可用作纳米体系的载体材料，并同时具备靶向炎症部位巨噬细胞与肠道上皮细胞的作用，进而提高结肠病变组织的局部药物浓度。
[0011]进一步地，所述药物为积雪草酸。
[0012]进一步地，所述纳米胶束粒径为20～150nm，包封率为大于90％，载药量大于12％。
[0013]进一步地，所述药物、壳聚糖
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去氧胆酸
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甘露糖接枝物、生物素
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维生素E聚乙二醇琥珀酸酯接枝物的质量比为1.5:0～10:0～10。其中，壳聚糖
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去氧胆酸
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甘露糖接枝物、生物素
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维生素E聚乙二醇琥珀酸酯接枝物至少一个的质量不为0。
[0014]进一步地，所述壳聚糖
‑
去氧胆酸
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甘露糖接枝物通过如下方法制备获得：
[0015]活化去氧胆酸上的羧基，再将活化后的去氧胆酸溶液滴加至壳聚糖水溶液中反应接枝，获得壳聚糖
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去氧胆酸接枝物；
[0016]将4
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异硫氰酸苯基
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α
‑
D
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吡喃甘露糖苷溶液加至壳聚糖
‑
去氧胆酸水溶液中反应接枝，获得壳聚糖
‑
去氧胆酸
‑
甘露糖接枝物。
[0017]进一步地，活化去氧胆酸上的羧基的方法具体为：将去氧胆酸与1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐溶于乙醇
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丙酮(体积比3：7)混合溶剂中，其中，去氧胆酸的浓度为18mg/ml，去氧胆酸与1
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乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:3，在60～65℃水浴中磁力搅拌1h活化羧基。
[0018]进一步地，将活化后的去氧胆酸溶液的浓度为18mg/ml，壳聚糖水溶液的浓度为15mg/ml，4
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异硫氰酸苯基
‑
α
‑
D
‑
吡喃甘露糖苷溶液的浓度为20mg/ml，壳聚糖
‑
去氧胆酸水溶液的浓度为8.3mg/ml。
[0019]进一步地，所述去氧胆酸与壳聚糖单体的摩尔比为1:4，4
‑
异硫氰酸苯基
‑
α
‑
D
‑
吡喃甘露糖与壳聚糖
‑
去氧胆酸单体的摩尔比为1:3。
[0020]进一步地，所述生物素
‑
维生素E聚乙二醇琥珀酸酯接枝物通过如下方法制备获得：
[0021]活化生物素的末端羧基，再加入维生素E聚乙二醇琥珀酸酯混合反应接枝获得生物素
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向纳米
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微球给药系统，其特征在于，所述靶向纳米
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微球给药系统至少包括纳米胶束，所述纳米胶束由药物、壳聚糖
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去氧胆酸
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甘露糖接枝物和/或生物素
‑
维生素E聚乙二醇琥珀酸酯接枝物混合组成。2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述药物为积雪草酸。3.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述药物、壳聚糖
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去氧胆酸
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甘露糖接枝物、生物素
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维生素E聚乙二醇琥珀酸酯接枝物的质量比为1.5:0～10:0～10。4.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述壳聚糖
‑
去氧胆酸
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甘露糖接枝物通过如下方法制备获得：活化去氧胆酸上的羧基，再将活化后的去氧胆酸溶液滴加至壳聚糖水溶液中反应接枝，获得壳聚糖
‑
去氧胆酸接枝物；将4
‑
异硫氰酸苯基
‑
α
‑
D
‑
吡喃甘露糖苷溶液加至壳聚糖
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去氧胆酸水溶液中反应接枝，获得壳聚糖
‑
去氧胆酸
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甘露糖接枝物。5.根据权利要求4所述的系统，其特征在于，所述去氧胆酸与壳聚糖单体的摩尔比为1:4，4
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异硫氰酸苯基
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α

【专利技术属性】
技术研发人员：张雅雯，尹丽娜，梁广，陈凌峰，吴悦，
申请(专利权)人：杭州医学院，
类型：发明
国别省市：