用于治疗心力衰竭的苯并二氢吡喃醇化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的某些苯并二氢吡喃醇、醌或氢醌化合物以及它们的衍生物。具体地，本发明专利技术涉及选自S

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗心力衰竭的苯并二氢吡喃醇化合物
I.

[0001]本专利技术涉及用于治疗或预防射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的苯并二氢吡喃醇化合物及其衍生物。
II.
技术介绍

[0002]心力衰竭是一种临床诊断，其特征在于包括呼吸急促、疲劳和静脉压升高的症状和体征，其由明显的心脏功能异常引起(Pearse和Cowie 2014)。
[0003]存在不同类型的心力衰竭，其通常被分类为射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)和充血性心力衰竭。通常，不同地治疗这些病症，并且适用于一种类型的心力衰竭的药物通常不适于治疗其他类型的心力衰竭。
[0004]HFrEF参照通常来源于超声心动图的左心室射血分数(LVEF)进行定量，超过50％
‑
60％的值被认为是正常的。患有射血分数保留的心力衰竭的患者也表现出≥50％的值。低于40％的值被认为是LVEF降低(HFrEF)，并且LVEF在40％
‑
49％范围内的患者表示
‘
灰色区域
’
，其被定义为射血分数轻度降低的心力衰竭(HFmrEF)。患有HFmrEF的患者最可能主要具有轻度收缩功能障碍，但也具有舒张功能障碍的特征。
[0005]由于不同的潜在病因、人口统计学、并存病和对治疗的反应，基于LVEF区分患有HF的患者是重要的。
[0006]无症状的结构性或功能性心脏异常(例如左心室(LV)收缩或舒张功能障碍)是心力衰竭的前兆。然而，瓣膜、心包膜、心内膜、心律和传导的异常也可导致心力衰竭(并且通常存在多于一种异常)。
[0007]患有射血分数降低的心力衰竭的患者具有左心室收缩功能障碍，通常还伴有舒张功能障碍的要素。(Yancy等人，JACC，第62卷，第16号，2013)
[0008]心力衰竭的潜在心脏问题的鉴定出于治疗原因是至关重要的，因为精确的病理学决定了所使用的具体治疗(例如瓣膜疾病的瓣膜修复或置换、EF降低的HF的具体药物治疗、降低心动过速性心肌病的心率等)。(ESC Guidelines 2016)。
[0009]WO2020/096862描述了一种用于重塑心室的心脏装置，该装置包括被构造成从第一心室壁延伸到第二心室壁的用于分配力的装置以及被构造成将用于分配力的装置固定到第一心室壁处的组织的第一区域的第一多个用于锚固的装置，作为射血分数降低的心力衰竭的经皮治疗。
[0010]RU2422136公开了使用β
‑
阻滞剂、利尿剂、重组人白介素和ACE抑制剂治疗左心室射血分数降低的慢性心力衰竭的方法。
[0011]尽管这些方法是可利用的，但仍需要用于治疗射血分数降低的心力衰竭的新方法或化合物。
[0012]本专利技术的一个目的是提供用于治疗或预防射血分数降低的心力衰竭(HFmrEF或HFrEF)的化合物。
III.
技术实现思路

[0013]上述目的通过提供用于此类治疗的某些苯并二氢吡喃醇、醌或氢醌化合物来实现。
[0014]上述目的由本专利技术通过提供用于治疗或预防射血分数降低的心力衰竭的根据式(I)、(II)的化合物、式(II)的氢醌类似物或其药学上可接受的盐来实现；
[0015][0016]‑
其中R1表示氢或能够在活组织中除去的前药部分
[0017]‑
并且其中
[0018]○
R2和R3与它们所附接的N原子一起形成具有一个至四个N、O或S原子的饱和或不饱和的、非芳族、任选取代的5
‑
8元环，其中R2和R3一起含有3
‑
12个碳原子；
[0019]○
或者R2是氢原子，或具有1
‑
6个碳原子的烷基基团，并且R3是任选地被氮或氧取代的烷基基团，其中所述烷基基团包含3
‑
12个碳原子，R3中的所述烷基基团包含一个或多个能够在所述环中包含氮或氧原子并且能够含有直链和/或支链取代基团的非芳族环状结构，和一个或多个烯键式不饱和基团。
[0020]对于本专利技术，根据式(II)的化合物包括氢化醌(即氢醌)类似物，尽管考虑到稳定性，醌衍生物是优选的。
[0021]式II的化合物是根据式I的化合物的代谢物之一。因此，式I的化合物是式II的化合物的前药，其中两者
[0022]在一个优选的实施方案中，氮能够是胺、季胺、胍或亚胺，并且氧是羟基、羰基或羧酸；并且/或者氧和氮能够一起形成酰胺、脲或氨基甲酸酯基团。
[0023]在一个优选的实施方案中，式(I)中的R1是氢或与所述6
‑
氧一起形成具有2
‑
6个碳原子的酯基团。
[0024]在根据式(I)或根据式(II)的化合物的一个优选的实施方案中，R2和R3与它们所附接的N原子一起形成包含另外的N原子的饱和环，所述环是未取代的或被醇或具有1
‑
4个碳原子的烷醇基团诸如羟乙基取代。
[0025]在另一个优选的实施方案中，R2是氢原子并且R3包含具有4
‑
7个碳原子并且具有一个氮原子的饱和环状结构，所述环能够被烷基基团、醇基团或能够包含氧、羧酸或胺基团的具有1
‑
4个碳原子的基团取代。
[0026]在另一个优选的实施方案中，所述化合物是根据式II的化合物，并且R2是氢原子，并且R3包含具有4
‑
6个碳原子并且具有一个氮原子的环状结构，所述环是未取代的或被醇或具有1
‑
4个碳原子的烷醇基团诸如羟乙基取代，并且优选地任选地被甲基、乙基或醇取代的甲基或乙基取代。
[0027]在另一个优选的实施方案中，所述化合物是根据式I的化合物，R2是氢原子，并且R3包含具有4
‑
7个碳原子并且具有一个氮原子的饱和环状结构，所述环是未取代的或被醇或具有1
‑
4个碳原子的烷醇基团诸如羟乙基取代，并且优选地任选地被甲基、乙基或醇取代的甲基或乙基取代。
[0028]根据另一个优选的实施方案，所述化合物是作为外消旋混合物或作为其对映体中的一者的(6
‑
羟基
‑
2,5,7,8
‑
四甲基色满
‑2‑
基)(哌嗪
‑1‑
基)甲酮(SUL
‑
121)、((S)
‑6‑
羟基
‑
2,5,7,8
‑
四甲基
‑
N
‑
((R)
‑
哌啶
‑3‑
基)色满
‑2‑
甲酰胺盐酸盐(SUL
‑
13)或(6
‑
羟基
‑
2,5,7,8
‑
四甲基色满
‑2‑
基)(4
‑
(2
‑
羟乙基)哌嗪
‑1‑
基)甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据式(I)或(II)的化合物、式(II)的氢醌类似物或其药学上可接受的盐，其在治疗或预防射血分数降低的心力衰竭中使用；
‑
其中R1表示氢或能够在活组织中除去的前药部分
‑
并且其中
○
R2和R3与它们所附接的N原子一起形成具有一个至四个N、O或S原子的饱和或不饱和的、非芳族、任选取代的5
‑
8元环，其中R2和R3一起含有3
‑
12个碳原子；或者
○
R2是氢原子，或具有1
‑
6个碳原子的烷基基团，并且R3是任选地被氮或氧取代的烷基基团，其中所述烷基基团包含3
‑
12个碳原子，并且其中R3中的所述烷基基团包含一个或多个能够在所述环中包含氮或氧原子并且能够含有直链和/或支链取代基团的非芳族环状结构，和一个或多个烯键式不饱和基团。2.根据权利要求1所述使用的化合物，其中R1是氢或与所述6
‑
氧一起形成具有2
‑
6个碳原子的酯基团。3.根据权利要求1至2中任一项所述使用的化合物，其中R2和/或R3中的所述氮能够是胺、季胺、胍或亚胺，并且R2和/或R3中的所述氧能够是羟基、羰基或羧酸；并且/或者R2和/或R3中的氧和氮能够一起形成酰胺、脲或氨基甲酸酯基团。4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的化合物，其中在根据式(I)或根据式(II)的化合物中，R2和R3与它们所附接的N原子一起形成包含另外的N原子的饱和环，所述环是未取代的或被醇或具有1
‑
4个碳原子的烷醇基团取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物是根据式I的化合物。6.根据权利要求5所述使用的化合物，其中R2和R3与它们所附接的N原子一起形成包含一个另外的胺基团的5
‑
7元环，所述环任选地被甲基、乙基或醇取代的甲基或乙基取代。7.根据权利要求1至3中任一项所述使用的化合物，其中R2是氢原子并且R3包含具有4
‑
7个碳原子并且具有一个氮原子的饱和环状结构，所述环能够被烷基基团、醇基团或能够包含氧、羧酸或胺基团的具有1
‑
4个碳原子的基团取代。8.根据权利要求7所述使用的化合物，其中所述化合物是根据式II的化合物，并且其中
R2是氢原子并且R3包含具有4

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：萨尔法泰克有限公司，
类型：发明
国别省市：