用于预防或治疗器官损伤的化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于通过恢复内皮功能和/或抑制活性氧物质产生来预防或治疗器官损伤的化合物，特别是用于预防或治疗糖尿病肾损伤的化合物。具体地，本发明专利技术涉及(6‑羟基‑2,5,7,8‑四甲基色满‑2‑基)(哌嗪‑1‑基)甲酮或N,6‑二羟基‑2,5,7,8‑四甲基色满‑2‑甲酰胺或其药学上可接受的盐或碱，其用于通过恢复内皮功能和/或抑制活性氧物质产生来预防或治疗器官损伤，特别是糖尿病肾器官损伤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗器官损伤的化合物
本专利技术涉及通过恢复内皮功能和/或抑制活性氧物质产生来预防或治疗器官损伤的化合物，特别是涉及预防或治疗糖尿病肾损伤的化合物。
技术介绍
糖尿病肾病(糖尿病性肾病)也称为结节性糖尿病肾小球硬化症或毛细血管内肾小球肾炎，是由肾小球毛细血管的血管病引起的进行性肾脏疾病。其特点在于肾病综合征和弥漫性肾小球硬化。糖尿病肾病一般由长期糖尿病引起，是许多发达国家中透析的首选指标。由肾小球硬化引起的肾衰竭导致体液过滤缺陷和其它肾功能紊乱。血压增加(高血压)和体液滞留，加上血浆渗透压降低，引起水肿。其它并发症可能是肾动脉的动脉硬化和尿蛋白。第一实验室异常通常为微量白蛋白尿检测阳性。当糖尿病患者常规尿液分析显示尿蛋白过多(蛋白尿)时，怀疑有糖尿病肾病。尿液分析也可能显示尿液中的葡萄糖，尤其是如果血糖控制不好的话。血清肌酐和血尿素氮可能随着肾脏损害的进展而增加。如果情况明确地是蛋白尿随时间的记录进展以及眼睛视网膜检查为糖尿病视网膜病变的存在，虽然并非总是必要的，但肾活检通常证实了诊断。肾小球超滤是导致肾小球内高血压的糖尿病肾病的基本病理生理学。通过阻止这一步骤，ACE抑制剂药物有助于预防糖尿病肾病。肾小球超滤的发展导致基底膜增厚的阶段。这是糖尿病肾病过程中最早可检测到的变化。接着是系膜扩张，最后是结节性硬化。在这个阶段，肾脏可能会比正常的尿蛋白(白蛋白尿)渗漏出更多的血清白蛋白(血浆蛋白)，这能够通过白蛋白的医学检测来检测。随着糖尿病肾病的发展，越来越多的肾小球被进行性结节性肾小球硬化症所破坏。肾活检通常清楚地显示糖尿病肾病。糖尿病肾病通常先于糖尿病视网膜病变的发作；没有视网膜病变的肾病证据使人怀疑肾脏损害不是由糖尿病本身引起的，而是合并症(例如肾小球肾炎)的结果。糖尿病肾病的治疗目标是减缓肾损害的发展并且控制相关并发症。一旦蛋白尿建立，主要的治疗方法是使用ACE抑制剂药物，其通常降低蛋白尿水平，减缓糖尿病肾病的发展。可能有助于肾脏保护的ACEIs的一些作用已经与激肽的上升相关，其也负责与ACEIs治疗(例如干咳)相关的一些副作用。肾脏保护作用与正常和高血压患者的降压作用有关，肾血管舒张导致肾血流量增加和传出小动脉扩张。许多研究表明，相关的药物血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)也有类似的好处。
技术实现思路
有几种化合物正在为糖尿病肾病而研发。这些化合物包括甲基巴多索隆、奥美沙坦酯、舒洛地昔、NOX-E36和阿伏生坦。然而，尽管如此，本领域仍然不断需要用于预防或治疗糖尿病肾病或糖尿病肾疾病的其它化合物。除了其它目的以外，本专利技术的目的是满足本领域中的上述需求。根据本专利技术，通过提供如所附权利要求中概述的化合物来满足上述目的以及其它目的。具体地，除了其它目的之外，本专利技术通过根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或碱来满足上述目的，其用于通过恢复内皮功能和/或抑制活性氧物质产生来预防或治疗器官损伤，优选地，其中所述器官损伤是糖尿病器官损伤和/或所述器官是肾，-其中，R1和R2可以相同或不同，并且表示C1-C4直链或支链烷基；-其中，R3表示可以在活组织中去除的氢或前药部分；优选地，R3与6-氧一起形成酯基。R3可以具有1-12个碳原子，优选地1-6个碳原子，并且可以包含一个或多个胺或氧原子；-n可以为0或1，优选为1；-R4是包含1-20个碳原子和至少一个氮原子的基团；R4可以进一步包含氮原子、一个或多个氧原子、卤素、硫或磷原子，并且R4可以包含芳族基团，其中，R4的分子量优选地小于300Da。如将认识到的，式(I)化合物衍生自维生素E的水溶性类似物trolox。在trolox中，R1和R2是甲基，R3是氢，并且R4是羧酸。具体地，本专利技术通过根据式(II)的化合物(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮(II)或其药学上可接受的盐或碱来满足上述目的以及其它目的，其用于通过恢复内皮功能和/或抑制活性氧物质产生来预防或治疗器官损伤，优选地，其中所述器官损伤是糖尿病器官损伤和/或所述器官是肾，根据本专利技术，根据另一方面，除了其它目的之外，通过根据式(III)的化合物N,6-二羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺(III)或其药学上可接受的盐或碱来满足上述目的，其用于通过恢复内皮功能和/或抑制活性氧物质产生来预防或治疗器官损伤，优选地，其中所述器官损伤是糖尿病器官损伤和/或所述器官是肾，根据本专利技术，根据另一方面，除了其它目的之外，通过选自由以下化合物组成的组(称为“A组”)的化合物来满足上述目的：2,2,5,7,8-五甲基色满-6-醇；(S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-羧酸；(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-羧酸；6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；N-丁基-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；6-羟基-N-异丙基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；(E)-N-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)(吗啉代)甲酮；N-(4-氟苄基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；6-羟基-N-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)色满-2-甲酰胺；6-羟基-N,2,5,7,8-五甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)色满-2-甲酰胺；6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)色满-2-甲酰胺；6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-(3-硝基苯基)色满-2-甲酰胺；N-(4-氟苯基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；4-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯；(4-丁基哌嗪-1-基)(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)甲酮；(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮；((2S，5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)甲酮；N-((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；N-(2-溴乙基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；N'-(2-氰基乙基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-碳酰肼；2-(((4-氟苄基)氨基)甲基)-2,5,7,8-四甲基-6-醇；2-((丁基氨基)甲基)-2,5,7,8-四甲基色满-6-醇；6-羟基-5,7-二异丙基-2,8-二甲基色满-2-羧酸；2-(羟基甲基)-5,7-二异丙基-2,8-二甲基色满-6-醇；6-羟基-N-((R)-1-羟基丙-2-基)-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲酮；N-(2-氰基乙基)-6-羟基-2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据式(II)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.22 NL 20148431.根据式(II)的化合物(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮或根据式(III)的化合物N,6-二羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐或碱，其用于通过恢复内皮功能和/或抑制活性氧物质产生来预防或治疗器官损伤。2.根据权利要求1所述使用的(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮或N,6-二羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺，其中，所述器官损伤是糖尿病器官损伤。3.根据权利要求1或2所述使用的(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮或N,6-二羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺，其中，所述器官是肾。4.化合物，其选自由以下化合物组成的组：2,2,5,7,8-五甲基色满-6-醇；(S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-羧酸；(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-羧酸；6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；N-丁基-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；6-羟基-N-异丙基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；(E)-N-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)(吗啉代)甲酮；N-(4-氟苄基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；6-羟基-N-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)色满-2-甲酰胺；6-羟基-N,2,5,7,8-五甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)色满-2-甲酰胺；6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)色满-2-甲酰胺；6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-(3-硝基苯基)色满-2-甲酰胺；N-(4-氟苯基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；4-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯；(4-丁基哌嗪-1-基)(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)甲酮；(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮；((2S，5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)甲酮；N-((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；N-(2-溴乙基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；N'-(2-氰基乙基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-碳酰肼；2-(((4-氟苄基)氨基)甲基)-2,5,7,8-四甲基色满-6-醇；2-((丁基氨基)甲基)-2,5,7,8-四甲基色满-6-醇；6-羟基-5,7-二异丙基-2,8-二甲基色满-2-羧酸；2-(羟甲基)-5,7-二异丙基-2,8-二甲基色满-6-醇；6-羟基-N-((R)-1-羟基丙-2-基)-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲酮；N-(2-氰基乙基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；6-羟基-N-(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺；(R)-N,6-二羟基-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：AC范德格拉夫，RH亨宁，LE迪尔曼，GJW尤韦林克，
申请(专利权)人：萨尔法泰克有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL